張媛慧 朱建偉 應(yīng)希旺

肺癌為臨床較為常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和致死率，在全部惡性腫瘤的致死情形中占比最大［1］。非小細(xì)胞肺癌致死的主要原因之一為腦轉(zhuǎn)移，有研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)40%，惡性程度較高及極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情形是肺癌病癥致死的主要原因［2］。若非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移情形，則將在一定程度上對患者的日常生活及生活質(zhì)量造成不良影響，影響預(yù)后結(jié)果［3］。目前，臨床上通常將全腦放療治療方式作為腦轉(zhuǎn)移情形的首要治療手段。本研究探究甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶及異檸檬酸脫氫酶1表達(dá)與替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移療效的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年3月至2017年7月本院接收診治的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者60例，其中男38例，女22例；年齡44～63歲，平均（57.38±2.28）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)臨床病理學(xué)檢測證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌；（2）均經(jīng)頭部增強(qiáng)MRI或CT檢查證實(shí)有腦轉(zhuǎn)移；（3）顱內(nèi)有可測量病灶；（4）Karnofsky評分＞70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期曾接受頭顱放療或靶向治療者；（2）合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；（3）不能配合隨訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，入組患者均知情同意。

1.2 治療方法收集患者臨床診治相關(guān)資料并對資料展開回顧性整合、分析，給予治療手段前，對患者進(jìn)行病理學(xué)檢測診斷，給予替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療方式實(shí)施救治，開展影像學(xué)相關(guān)檢查。對患者實(shí)施隨訪，觀察患者臨床治療結(jié)果及腦轉(zhuǎn)移發(fā)展情況。

1.3 檢測方法采用免疫組織化學(xué)法檢測MGMT及IDH1的表達(dá)水平，試劑盒由碧云天生物技術(shù)公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。陽性判定標(biāo)準(zhǔn)：以分子表達(dá)大于總體50%為陽性。

1.4 療效判定 于治療結(jié)束1個(gè)月后，行顱腦增強(qiáng)CT及MRI檢查，判斷腦轉(zhuǎn)移情況，此后每2個(gè)月進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間確定：（1）36個(gè)月內(nèi)；（2）隨訪至患者死亡（36個(gè)月內(nèi)）。隨訪期間，被隨訪者同樣行顱腦增強(qiáng)CT或MRI檢查，判斷腦轉(zhuǎn)移情況。根據(jù)RESIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對臨床療效進(jìn)行評價(jià)，包括：完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，總有效率＝完全緩解+部分緩解，疾病控制率=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察并比較甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶及異檸檬酸脫氫酶1不同表達(dá)組合方式對應(yīng)的病例數(shù)，每種表達(dá)方式下患者臨床治療有效率及病癥控制率，不同表達(dá)下患者1年生存率、2年生存率及3年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療結(jié)果甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達(dá)情況不同，患者臨床治療有效率及病癥控制率均存在一定差異性（P＜0.05）。見表1。

表1 臨床治療結(jié)果（n）

2.2 生存期情況 入組患者均獲隨訪2～36個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為15.46個(gè)月，中位生存期為11個(gè)月［95%CI（4.164-14.037）］，1年、2年、3年生存率分別為71.28%、53.69%、22.56%，見圖1。甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)而異檸檬酸脫氫酶1未表達(dá)患者1～3年生存率分別為34.9%、21.3%、0；甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶未表達(dá)而異檸檬酸脫氫酶1表達(dá)患者1～3年生存率分別為93.2%、74.6%、41.6%；甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與異檸檬酸脫氫酶1均未表達(dá)患者1～3年生存率分別為56.7%、47.2%、19.1%；甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與異檸檬酸脫氫酶1均表達(dá)患者1～3年生存率分別為65.3%、43.6%、21.1%。由此可見，甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達(dá)情況不同，患者的1～3年生存率均存在一定差異性（P＜0.05）。

圖1 非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者總體生存曲線

3 討論

非小細(xì)胞肺癌在多種肺癌類型中，是最容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的一種類型，同時(shí)在預(yù)后結(jié)果方面，也是全部肺癌類型中最差的一種［4］。目前，臨床上通常采取外科手術(shù)切除治療方式、化療方式、全腦放療方式、生物免疫治療方式實(shí)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌的臨床診治過程，不過由于患者在接受治療時(shí)已經(jīng)處于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情形的晚期或治療方式對病癥的控制效果并不理想，致使患者存在相對較差的預(yù)后結(jié)果［5］。替莫唑胺是一種新型的口服應(yīng)用的第二代烷化劑，主要應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床治療過程，能夠穿透血腦屏障，且具備較高的腦脊液藥物水平，對腫瘤細(xì)胞的不同分裂期均能起到顯著的治療作用，是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病癥治療方面具有顯著療效的新型藥物［6］。有研究表明，對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者單獨(dú)應(yīng)用替莫唑胺實(shí)施救治，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病癥的控制率可達(dá)37%，而在對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放療治療方式，臨床治療結(jié)果更加顯著，生存期更長［7］。甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶是一種DNA修復(fù)蛋白，對由烷化劑產(chǎn)生的細(xì)胞DNA烷基化受損具有較好的修復(fù)、逆轉(zhuǎn)功能［8］。

本資料結(jié)果顯示，甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶與異檸檬酸脫氫酶1表達(dá)情況不同，患者臨床治療有效率及病癥控制率均存在一定差異性，而患者1～3年生存率均存在一定差異性?；羧嫉龋?］學(xué)者研究報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者M(jìn)GMT與IDHI間呈正相關(guān)，病理級別越高，MGMT與IDHI表達(dá)越強(qiáng)，且其與患者療效和預(yù)后密切相關(guān)。蘇雷等［10］學(xué)者對50例非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MGMT及IDH1不同表達(dá)可反映替莫唑胺聯(lián)合放療對非小細(xì)胞腦癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效。這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，對非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療方式實(shí)施救治，臨床治療結(jié)果顯著，甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶及異檸檬酸脫氫酶1的不同表達(dá)結(jié)合能夠有效的反映替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療方式的臨床治療結(jié)果。今后非小細(xì)胞肺癌靶向、精準(zhǔn)、個(gè)體化治療提供了有效的理論依據(jù)，也為非小細(xì)胞肺癌的藥物研發(fā)予以新思路。