平偉東，趙啟明，王昕，黃曉翔，李飛，王逸然

（1.浙江醫(yī)院 整形外科，浙江 杭州 310013；2.溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 醫(yī)學工程處，浙江 溫州325015）

黃褐斑是常見于亞洲人群的面部色素沉著性疾病，常對稱分布，表現為淡褐色至深褐色的界限清楚的斑片，好發(fā)于面頰和額部[1]。目前尚不清楚黃褐斑具體的發(fā)病機制，有研究表明其存在一定的遺傳傾向，妊娠、口服激素類避孕藥、光暴露及精神因素等可誘發(fā)或加重黃褐斑[2]。治療方案有系統口服氨甲環(huán)酸片，外用氫醌、維A酸、壬二酸等有美白作用的制劑，化學剝脫及激光治療[3]。激光治療是目前常用的治療手段，主要有調Q激光、鉺激光、非剝脫性點陣激光等[4]，其中Q開關1 064 nm激光大光斑低能量治療應用最廣泛，但仍存在起效慢、有效率低、復發(fā)率偏高、易出現炎癥后色素沉著或色素減退等問題[5]。作為全世界第一臺應用于皮膚美容治療的皮秒激光設備，755 nm皮秒激光儀的問世為色素增加性皮膚病的治療提供了新的選擇。其脈寬為皮秒級，有5種脈寬模式：750、700、650、600、550皮秒，可以被靶組織精準吸收從而產生強大的光機械效應，同時對周圍組織的損傷更小，在紋身、太田痣、褐青色痣等治療方面表現出色[6-8]，但在黃褐斑的治療上卻少有報道。本研究聯合使用755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus蜂巢透鏡對36例黃褐斑患者進行治療，觀察其臨床療效、不良反應及復發(fā)情況。

1 對象和方法

1.1 對象 在浙江醫(yī)院門診就診的黃褐斑患者36例，均為女性，年齡29～63歲，平均（41.6±7.6）歲。根據Fitzpatrick皮膚分型，III型22 例（占61.1%），IV型12例（占33.3%），V型2例（占5.6%）。排除標準：1年內接受過激光、強脈沖光或其他方法治療的；近期有嚴重日曬史；有維甲酸類或其他光敏性藥物應用史；自身免疫性疾病、瘢痕體質、妊娠或哺乳期患者。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 采用美國賽諾秀公司755 nm皮秒激光儀Picosure，其獨有衍射透鏡陣列，即Focus蜂巢透鏡。聯合應用755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus蜂巢透鏡治療，每4周治療1次，6次為1個療程。患者于治療前清潔面部皮膚，拍攝正面及左右側45°照片。先用平光透鏡對黃褐斑區(qū)域治療1遍，能量密度0.4 J/cm2，光斑直徑8 mm，頻率5 Hz，脈寬750 ps，隨后用Focus蜂巢透鏡以同樣參數再治療1遍，以皮膚微紅微熱為治療終點。術后予面膜及冰塊冷敷40 min，囑患者注意保濕防曬。療程結束后評估治療效果，并隨訪12周。

1.3 療效評價

1.3.1 黃褐斑面積及嚴重程度指數（melasma areaand severity index，MASI）評分：由2 名皮膚美容醫(yī)師對每例患者治療前、治療結束時及治療結束后12周的照片分別進行MASI評分，見表1。MASI評分=前額[0.3A（D+H）]+右面頰[0.3A（D+H）]+左面頰[0.3A（D+H）]+下頜[0.1A（D+H）]，其中A為面積（%），D為顏色濃度，H為均一程度。MASI評分下降率（%）=（治療前MASI評分-治療后MASI評分）/治療前MASI評分×100%?；局斡篗ASI評分下降率≥80%；顯效：MASI評分下降率50%～79%；好轉：MASI評分下降率20%～49%；無效：MASI評分下降率＜20%。治療有效率=（基本治愈例數+顯效例數）/總例數×100%。

1.3.2 患者自我滿意度評價：在治療結束時及治療結束后12周，由患者對療效進行滿意度評價，分為非常滿意、滿意、一般、不滿意4個等級。滿意率= （非常滿意例數+滿意例數）/總例數×100%。

表1 MASI評分標準

1.3.3 不良反應評價：記錄每位患者治療期間出現的不良反應，包括疼痛、紅斑、水皰、色素沉著、色素減退等情況。

1.4 統計學處理方法 應用SPSS22.0軟件進行統計分析。計量資料采用±s表示，多個時間點比較采用單因素重復測量方差分析，事后比較采用Bonferroni法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效與MASI評分 所有黃褐斑患者均完成了整個治療過程，面部色素斑都得到了改善，顏色變淺、面積變小，見表2。治療前、每次治療后及治療結束后12周MASI評分分別為（11.17±5.29）、 （10.86±5.07）、 （9.96±4.98）、 （8.98±4.69）、 （7.87±3.56）、 （6.28±3.32）、 （4.63±3.05）、 （5.11±3.23）分。治療6次后MASI評分下降率為（64±7）%，治療結束后12周為（61±6）%，見圖1。各時間點評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中治療6 次后、治療結束后12 周評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療結束后12周比治療6次后略有升高，但差異無統計學意義 （P＞0.05）。由于納入患者中Fitzpatrick V型皮膚例數較少，僅2 例，故本研究只比較III型與IV型皮膚患者的MASI評分下降率。Fitzpatrick III型皮膚患者MASI評分下降率為（68±8）%，高于IV型患者的（56±6）%，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究發(fā)現，絕大多數患者治療3～4次就可以獲得比較好的臨床改善，隨著治療的深入，改善進一步明顯，而且皮膚質地相比治療前更細膩緊致，細紋和毛孔粗大得到改善。典型病例見圖2。隨訪12周，有3例患者出現色素斑略微加重，但仍較治療前有改善，可能與隨訪時間正值酷暑，防曬不夠嚴密有關。

表2 黃褐斑患者治療6次后與治療結束后12周臨床療效對比

圖1 治療前后黃褐斑面積及MASI評分

2.2 患者自我滿意度評價 由表3可見，治療6次后患者滿意度較治療結束后12周高，可能是個別患者色素斑略微反彈影響了滿意度，但總體而言，治療結束后12周患者滿意度仍較高，考慮與治療過程中出現的皮膚膚質改善有一定關系，有助于維持高滿意度。

2.3 不良反應 治療過程中大部分患者自覺輕微疼痛，術后治療區(qū)出現輕度紅斑，冷敷后可緩解，一般6～24 h內自動消退。未發(fā)生水皰、瘢痕、色素沉著及色素減退等不良反應。

3 討論

黃褐斑是常見于面部的獲得性色素過度沉著性疾病，好發(fā)于中年女性，發(fā)病機制復雜，受多種因素影響。組織病理表現為以基底層、棘層為主的黑素顆粒增多，部分伴真皮黑素顆粒增加，黑素細胞數量并無增加，但表皮層黑素細胞體積增大，樹突增多。真皮淺層以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，可見輕到中度的毛細血管擴張[9-10]。目前治療方法雖多，仍存在有效率低、易復發(fā)的問題，亟需一種新的臨床解決方案。

755 nm皮秒激光儀于2012年通過美國FDA批準應用于紋身的治療，后又陸續(xù)應用于色素性疾病和痤瘡瘢痕的治療[11-12]。其脈寬極短，在550～750皮秒，基于選擇性光熱作用理論，皮秒脈沖在與靶組織作用時快速產熱，導致熱壓力上升迅速，最終產生明顯的光機械效應。相比于納秒級Q-開關激光，皮秒激光通過機械沖擊力充分粉碎靶組織以形成極細微顆粒，更易被巨噬細胞吞噬而清除[13]，同時對周圍組織的熱損傷極小，降低了不良反應的產生。

圖2 典型黃褐斑患者治療前后照片對比

表3 患者治療后自我滿意度評價

755nm皮秒激光儀獨有衍射透鏡陣列（Diffractive lens Array，DLA）手具，即Focus蜂巢透鏡，由數百個緊密排列、間距500 μm的六邊形衍射透鏡組成。Focus蜂巢透鏡對光束進行重新聚焦分布，改變了激光束的強度，形成中心高能量周圍低能量的布局。每個衍射透鏡中心高能量區(qū)的能量密度約為標準光束的20倍，其占據總能量的70%左右，而作用面積卻不到10%。通過Focus蜂巢透鏡形成的高能激光束被表皮內的黑素吸收，生成初始自由電子，通過與周圍分子碰撞吸收激光能量，當其能量超過離子化黑素分子所需的能量時即產生下一個自由電子，如此反復進行，直至在表皮內形成熱等離子球，等離子球迅速加熱周圍組織使溫度迅速提高，在熱膨脹作用下導致表皮內留下含有細胞碎片的空泡。這個過程稱為激光誘導的光學爆破（laser induced optical breakdown，LIOB）[14]。黑色素染色提示，表皮內含黑色素細胞有聚焦損傷。同時，在LIOB形成中產生的壓力波可能因此改變細胞信號傳導途徑，改變細胞膜通透性從而釋放細胞因子，促進真皮發(fā)生重塑改變，導致新生膠原及彈性纖維形成[15]。

對于黃褐斑，抑制黑素細胞的活性，減少黑素的產生，抑制其轉運，促進黑素的降解清除是治療的總體思路，目的是使過度的色素沉著降至正常水平。我們在本研究中創(chuàng)造性地選擇聯合應用平光透鏡和Focus蜂巢透鏡治療黃褐斑，獲得了良好的臨床效果。研究結果表明，經過6次治療，平均MASI評分較治療前顯著降低，下降率為（64±7）%。這種聯合治療的優(yōu)勢在于，平光透鏡保證了治療光斑的全覆蓋，由于皮秒激光有更強的機械效應，可以使目標黑素顆粒通過壓力波作用形成細微顆粒，更易于降解清除，同時皮秒脈寬對周圍組織的熱損傷又極少；Focus蜂巢透鏡光束類似點陣排列，在高能量區(qū)強化局部治療的同時又盡可能地避免了術后不良反應的出現。臨床結果及隨訪并未發(fā)生炎癥后色素沉著及其他不良反應，表明此種治療方法是有效而安全的。其中，Fitzpatrick III型皮膚患者療效較IV型患者更好，可能是由于III型患者表皮正常黑素含量相對較少，對激光的競爭性吸收少，故治療效率更高。相比于臨床上常用的1 064 nm納秒級Q-開關激光，755 nm皮秒激光對黑素的吸收更高，而且氧合血紅蛋白的競爭性吸收更少，所以其選擇性更好[16]。CHOI等[17]使用1 064 nm納秒級Q-開關激光治療黃褐斑，發(fā)現平均需要10次左右才能獲得滿意的療效，并且易發(fā)生點狀色素減退及反彈性炎癥后色素沉著的不良反應。而從我們的臨床結果來看，絕大多數患者治療3～4 次即可獲得比較好的臨床效果，治療6次效果更加顯著，也證實了755 nm皮秒激光的清除率更快更高，同時所有患者均未發(fā)現明顯的不良反應。而且，絕大多數患者在治療后皮膚質地有較明顯的改善，整體膚質更細膩緊致，與Foucs蜂巢透鏡獨有的生物學效應密切相關。

HOFBAUER等[18]應用1 064 nm納秒級Q-開關激光治療黃褐斑，在治療結束后3個月隨訪發(fā)現81%的患者出現復發(fā)，平均MASI評分和治療前相同甚至更差。我們的臨床研究表明，隨訪12周后，平均MASI評分僅比治療6次后略微升高，但差異無統計學意義，表明并未見明顯復發(fā)。其原因可能為：皮秒激光的機械壓力波可能會引起表皮內黑素細胞顯微結構的變化，繼而抑制黑素細胞的活性，減少了黑素的合成；這種機械壓力作用以及表皮內空泡的形成也會對黑素轉運的路徑造成一定的破壞；再加之755 nm皮秒激光對黑素的有效清除，總體效應使得效果在治療結束后仍能持續(xù)一段時間。但其具體的作用機制仍有待進一步明確，后期也需要更長時間的遠期隨訪。

綜上所述，755 nm皮秒激光儀平光透鏡與Focus 蜂巢透鏡聯合應用治療黃褐斑效果確切，起效快，安全性高，復發(fā)率低，患者滿意度高。