陳肖，阮一，何瑤，張穎

（重慶市第四人民醫(yī)院藥劑科，重慶400014）

營養(yǎng)支持是創(chuàng)傷治療中的一個重要措施，合理的營養(yǎng)支持可減輕蛋白質消耗和營養(yǎng)不良，維持機體重要臟器的結構和功能，從而降低危重患者的病死率[1］。隨著臨床營養(yǎng)學的發(fā)展以及人們對機體代謝過程認識的不斷深入，有研究發(fā)現(xiàn)，一些特殊營養(yǎng)物質可改變創(chuàng)傷、感染后機體的代謝反應，改善免疫功能及氮平衡，促進創(chuàng)口愈合，增強腸道屏障功能，降低感染發(fā)生率[2］。精氨酸作為一種條件必需氨基酸，廣泛用于創(chuàng)傷患者的術后營養(yǎng)支持治療，但相關研究存在爭議[3-4］。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了精氨酸強化的腸內營養(yǎng)對創(chuàng)傷患者預后及免疫功能的影響，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）。語種不限。

1.1.2 研究對象 明確診斷為創(chuàng)傷患者，嚴重程度不限；無慢性肝病、慢性腎功能衰竭、惡性腫瘤病史；近3個月內無免疫抑制劑用藥史；創(chuàng)傷類型包括顱腦外傷、刀刺傷、車禍傷等；腹部創(chuàng)傷患者可耐受腸內營養(yǎng)。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予精氨酸強化的腸內營養(yǎng)；對照組患者給予標準腸內營養(yǎng)或不含精氨酸的其他腸內營養(yǎng)。

1.1.4 結局指標 ①感染性并發(fā)癥發(fā)生率；②總住院時間；③病死率；④血清白蛋白水平；⑤體液免疫指標（免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M）水平；⑥細胞免疫指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平；⑦不良反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②動物實驗；③未提供相關結局指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國知識基礎設施工程、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“精氨酸”“免疫營養(yǎng)”“腸內營養(yǎng)”“創(chuàng)傷”“外傷”；英文檢索詞為“Arginine”“Immunonutrition”“Enteral nutrition”“Trauma”“Injury”；同時檢索中國臨床試驗注冊中心（www.chictr.org.cn）。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年6月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則通過討論協(xié)商解決或請第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、嚴重程度評分、創(chuàng)傷類型、療程、目標營養(yǎng)、干預措施、結局指標等。

1.4 質量評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，具體包括隨機序列的產生；對研究者和受試者實施盲法；研究結局的盲法評價；分配隱藏；結局數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報告研究結果；有無其他偏倚來源[5］。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或加權均數(shù)差（WMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI表示。各研究間的統(tǒng)計學異質性采用χ2檢驗及I2檢驗。若各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。采用倒漏斗圖評價發(fā)表偏倚。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻672篇，剔除重復發(fā)表的文獻后得到文獻387篇，通過閱讀文題和摘要，并進一步閱讀全文后，最終納入13篇[6-18］文獻，共計777例患者，其中試驗組399例，對照組378例。文獻篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表1（表中，1 kcal＝4.18 kJ）。

2.2 納入研究質量評價結果

13項研究[6-18］均為RCT；3項研究[7，12，16］描寫了具體的隨機方法；13項研究[6-18］均不清楚是否分配隱藏及是否存在其他偏倚來源；3 項研究[7，10，13］采用了盲法；10 項研究[6-10，12-14，16-17］報道了結局數(shù)據(jù)完整性，詳見圖2、圖 3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 感染性并發(fā)癥發(fā)生率 10項研究[6-15］報道了感染性并發(fā)癥發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.003，I2＝64%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.77，95%CI（0.51，1.17），P＝0.22］。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Literature screening procedure

2.3.2 總住院時間 5項研究[6-9，16］報道了總住院時間，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，兩組患者總住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－2.35，95%CI（－10.72，6.02），P＝0.58］。

2.3.3 病死率 7項研究[6-11，16］報道了病死率，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.58，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者病死率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR＝1.67，95%CI（1.07，2.61），P＝0.03］。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Bar chart of risk bias

2.3.4 血清白蛋白水平 6項研究[6-7，12-14，17］報道了血清白蛋白水平，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.09，I2＝48%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，試驗組血清白蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[SMD＝－0.47，95%CI（－0.75，－0.19），P＝0.000 9］。

2.3.5 體液免疫指標 ①免疫球蛋白A:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白A水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.004，I2＝82%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者免疫球蛋白A水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.38，95%CI（－0.06，0.82），P＝0.09］。

圖3 偏倚風險圖Fig 3 Bias of risk

②免疫球蛋白G:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白G水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.02，I2＝76%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白G水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝2.81，95%CI（0.43，5.18），P＝0.02］。

圖4 兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of infectious complications in 2 groups

圖5 兩組患者總住院時間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of total hospitalization time in 2 groups

圖6 兩組患者病死率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of fatality rate in 2 groups

圖7 兩組患者血清白蛋白水平的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of serum level of albumin in 2 groups

圖8 兩組患者免疫球蛋白A水平的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of IgA level in 2 groups

圖9 兩組患者免疫球蛋白G水平的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of IgG level in 2 groups

③免疫球蛋白M:3項研究[14，17-18］報道了免疫球蛋白M水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.04，I2＝68%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白M水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.30，95%CI（0.07，0.54），P＝0.01］。

圖10 兩組患者免疫球蛋白M水平的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of IgM level in 2 groups

2.3.6 細胞免疫指標 ①CD4+:2項研究[17-18］報道了CD4+水平，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者CD4+水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝5.05，95%CI（2.55，7.56），P＜0.000 1］。

圖11 兩組患者CD4+水平的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of CD4+level in 2 groups

②CD8+:2項研究[17-18］報道了CD8+，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＝0.12，I2＝58%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，兩組患者CD8+水平比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝－2.49，95%CI（－6.01，1.03），P＝0.17］。

圖12 兩組患者CD8+水平的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of CD8+level in 2 groups

③CD4+/CD8+:2個研究[17-18］報道了CD4+/CD8+，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，試驗組患者CD4+/CD8+顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.27，95%CI（0.11，0.44），P＝0.001］。

圖13 兩組患者CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of Meta-analysis of CD4+/CD8+in 2 groups

2.3.7 不良反應發(fā)生率 1項研究[14］報道了不良反應發(fā)生率，兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏移分析

分別以感染性并發(fā)癥發(fā)生率、病死率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖14、圖15。由圖14、圖15可知，各散點均分布在倒漏斗圖內，兩側基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖14 感染性并發(fā)癥發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 14 Inverted funnel plot of the incidence of infectious complications

圖15 病死率的倒漏斗圖Fig 15 Inverted funnel plot of fatality rate

3 討論

創(chuàng)傷是我國45歲以下人群致死的第一誘因，每年因創(chuàng)傷就醫(yī)的患者超過6 000萬，病死率約1.33%[19］。創(chuàng)傷患者的機體常處于嚴重應激反應及持續(xù)高分解狀態(tài)，免疫系統(tǒng)平衡被打破，可影響創(chuàng)口愈合，誘發(fā)感染，尤其是嚴重創(chuàng)傷患者，此類患者中約有50%會出現(xiàn)炎癥或感染性并發(fā)癥，甚至誘發(fā)敗血癥、多器官功能衰竭，其病死率可高達80%[20-21］。并發(fā)癥的發(fā)生可能與創(chuàng)傷患者下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感-腎上腺系統(tǒng)被激活，輔助性T淋巴細胞2型細胞（Th2）過度表達有關[22］。有學者探討了精氨酸、谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等對危重患者免疫調節(jié)影響的相關研究，以試圖尋求一種減少并發(fā)癥、降低病死率的特殊營養(yǎng)藥物[23-24］。

精氨酸是一種具有特殊功效的條件必需氨基酸，除了作為主要的氮載體和蛋白質組分之外，還是許多生物大分子合成的前體。有研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸是創(chuàng)傷患者免疫功能維護、宿主防御、傷口愈合等一系列病理生理作用所必需的營養(yǎng)物質[25-26］。目前，有大量研究比較了富含精氨酸強化的腸內營養(yǎng)配方和標準配方的腸內營養(yǎng)制劑對危重患者的影響，但結論存在爭議。一項納入100例燒傷患者的前瞻性、RCT研究結果顯示，接受精氨酸強化的腸內營養(yǎng)配方燒傷患者的感染性并發(fā)癥發(fā)生率更低、住院時間更短[27］。Heyland DK[3］等發(fā)表了一項納入14項RCT共1 624例機械性通氣的危重癥患者的系統(tǒng)性評價，結果顯示，與標準配方的腸內營養(yǎng)制劑比較，使用精氨酸強化的腸內營養(yǎng)對危重癥患者病死率無顯著影響；該項研究同時也分析了感染性并發(fā)癥發(fā)生率，有10項RCT共1 154例患者，結果顯示，精氨酸強化的腸內營養(yǎng)未降低感染并發(fā)癥發(fā)生率。但也有研究認為，精氨酸強化的腸內營養(yǎng)配方可促進大量一氧化氮的合成，由此可能導致低血壓、心臟功能不全，增加全身炎癥反應綜合征的發(fā)生，對危重患者不僅無益，反而會增加病死率[4］。

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者免疫球蛋白G、免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，血清白蛋白顯著低于對照組；兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率、總住院時間、免疫球蛋白A、CD8+、不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義；但試驗組患者病死率顯著高于對照組。該結果與謝穎等[28］研究結果基本一致。在安全性方面，由于納入研究不足，僅1項研究報道了不良反應發(fā)生情況，主要為胃腸道不耐受，兩組患者不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，精氨酸強化的腸內營養(yǎng)可提高創(chuàng)傷患者的免疫功能，但會增加患者的病死率，臨床應用時需慎重。但本研究存在一定的局限性:（1）納入RCT均為單中心研究，且樣本量較少，方法學質量偏低，可能存在實施偏倚；（2）納入研究間異質性較大，通過文獻獲得如創(chuàng)傷嚴重程度評分、創(chuàng)傷部位等原始資料有限，未能通過亞組分析明確異質性來源；（3）給藥劑量及療程均不盡相同，可能存在結果偏倚，故此結論尚需大樣本、高質量、多中心研究加以驗證。