陳惠弟 張亞坤 許小鑫 曾莉莉&

聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院消化內(nèi)科1(363000) 藥學科2

背景：胃食管反流病(GERD)的發(fā)生率逐年上升且復發(fā)率高，但部分患者對質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的療效欠佳。規(guī)范臨床診療行為、提高患者用藥依從性對提高GERD療效非常重要。目的：了解某院GERD的診療現(xiàn)狀。方法：隨機抽取2017年1月—2018年3月聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院GERD患者312例，對其PPI使用頻數(shù)、初始治療方案、PPI更換方案、PPI劑量、使用抗精神病藥物、療程、復查情況等進行回顧性分析。結(jié)果：近1/3的GERD患者接受抗精神病藥物治療，初始治療方案主要為PPI+抗酸藥和PPI+抗酸藥+促胃腸動力藥，51例治療期間更換PPI，286例增加PPI劑量，54例按照基本標準的療程持續(xù)治療。結(jié)論：GERD治療方案基本合理，但仍需進一步加強健康教育，提高患者的依從性，以提高GERD的療效。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是常見的消化系統(tǒng)疾病，我國的患病率為12.5%[1]，呈逐年上升的趨勢。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)是治療GERD的首選藥物，但仍有10%～40%的患者對雙倍標準劑量PPI持續(xù)治療8周不應答[2]，可能的機制包括抑酸不充分、非酸反流、食管高敏感性等[3]。此外，長期、不規(guī)范應用PPI可導致諸多不良反應[4-5]。因此，如何提高GERD診斷準確率、規(guī)范其臨床診療行為、提高患者用藥依從性尤為重要。本研究通過回顧性分析GERD患者的臨床資料，包括初始治療方案、復查、療程等情況，旨在了解本院GERD的診療現(xiàn)狀和患者的就醫(yī)行為，從而為促進GERD的正確診斷和合理治療提供一定的參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2017年1月—2018年3月于聯(lián)勤保障部隊第九〇九醫(yī)院/廈門大學附屬東南醫(yī)院就診的GERD患者，包括非糜爛性反流病(NERD)、反流性食管炎(RE)、Barrett食管(BE)，診斷符合《2014年中國胃食管反流病專家共識意見》[4]。排除標準：①合并心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等基礎疾病者；②合并胃、食管隆起灶者；③腫瘤患者；④有上消化道手術(shù)史者；⑤合并消化性潰瘍者。經(jīng)去重后共納入3 280例次患者，隨機抽取約10%的患者，最終共312例GERD患者入選，然后跟蹤其2016年1月至今的就診記錄，共634次。

二、研究方法

整理312例患者的臨床資料，記錄患者的ID號、姓名、性別、年齡、診斷、用藥情況包括藥品名稱、單次劑量、給藥途徑、給藥頻次、給藥時間、藥品規(guī)格、包裝數(shù)、整盒數(shù)量等；對PPI使用頻數(shù)、初始治療方案、PPI更換方案、PPI增加劑量方案、使用抗精神病藥物情況、復查情況、療程等資料進行回顧性分析。

結(jié) 果

一、患者的一般情況

根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)，NERD患者127例，其中男49例，女78例，平均年齡(44.5±10.9)歲；RE患者121例，其中男84例，女37例，平均年齡(46.42±12.5)歲；BE患者64例，其中男29例，女35例，平均年齡(46.9±11.1)歲。

14例患者合并幽門螺桿菌(Hp)感染。7例合并食管裂孔疝，其中多數(shù)患者反復就診，PPI劑量均加倍。25例治療期間曾在其他科室就診，包括耳鼻喉科14例、心血管內(nèi)科1例、普通外科1例、呼吸結(jié)核科2例，簡易門診5例、健康管理科1例、中醫(yī)科門診1例。

二、抗精神病藥物(含助睡眠藥)使用情況

101例(32.4%)患者使用抗精神病藥物，其中男31例，女70例?？咕癫∷幬镏饕獮榉哙鐕嵜览?、舒肝解郁膠囊、右佐匹克隆、百樂眠膠囊、草酸艾司西酞普蘭等。NERD、RE、BE患者使用抗精神病藥物的比例分別為58.4%、28.7%、12.9%。

三、初始治療方案

本組患者初始治療方案見表1，主要為PPI聯(lián)合抗酸藥(鋁鎂加混懸液、碳酸鈣甘氨酸、鋁碳酸鎂片)、促胃腸動力藥(莫沙必利片、鹽酸伊托必利膠囊、多潘立酮片)、胃黏膜保護劑(替普瑞酮膠囊、瑞巴派特薄膜衣片、枸櫞酸鉍鉀、胃鉍鎂顆粒)、理氣和中(四磨湯口服液、理中片、膽石利通片、枳術(shù)寬中膠囊)等。使用的PPI主要為埃索美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，使用頻次分別為251次、212次、134次、30次。6例患者未使用PPI治療，51例(16.7%)在治療期間更換PPI。286例(93.5%)患者的PPI劑量加倍。

四、治療和復查情況

312例患者平均復查1.5次。結(jié)合復查次數(shù)和每次就診用藥療程，將治療方案分為按需治療、連續(xù)治療、連續(xù)治療+按需治療、連續(xù)治療+維持治療?；景凑諛藴石煶?連續(xù)治療4周及以上)的患者有54例(17.3%)，23例(7.4%)采取“連續(xù)治療+按需治療”方案，5例(1.6%)采用“連續(xù)治療+維持治療”方案(表2)。

討 論

GERD發(fā)病原因和機制具有多重性，臨床表現(xiàn)多樣且對治療的反應不一，故其診治面臨著諸多挑戰(zhàn)。

表1 本組GERD患者初始治療方案

表2 本組GERD患者的診治療方案(n)

本研究中，RE患者中男性占多數(shù)，與韓國的研究[6]結(jié)果一致。分析可能與男性和女性在社會活動中擔當?shù)慕巧攸c有關(guān)。男性承受更大的事業(yè)壓力，應酬多，喝酒吸煙比例可能也大于女性，因此內(nèi)鏡下有黏膜病變的RE患者中男性占多數(shù)。本研究還發(fā)現(xiàn)NERD女性患者比例高于RE組，與國內(nèi)張艷麗等[7]的研究結(jié)果相似。女性自覺癥狀的嚴重程度和頻率亦高于男性[8]，患焦慮的比例大于男性[9]，與本研究結(jié)果一致。本組需服用抗精神病藥物的男性、女性患者分別為31、70例，這可能是女性NERD患者多于男性的原因。需指出的是，因不具備食管pH監(jiān)測設備，不排除部分患者實際上是功能性食管疾病的可能。

本研究中，近1/3的患者需接受抗精神病藥輔助治療GERD，部分患者接受兩種藥物治療。GERD病程長，易反復，且病因未完全明確。臨床發(fā)現(xiàn)較多GERD患者存在不同程度的抑郁、焦慮等精神心理障礙，可反過來加重GERD的癥狀。兩者互為因果，是否存在共病因子？值得深入研究[10]。臨床上NERD的發(fā)病率明顯高于RE和BE[11]。但由于NERD的發(fā)病機制復雜，導致對PPI的治療反應較差，療效差于RE[12]。目前除PPI聯(lián)合促胃腸動力藥等治療外，還可通過改變患者不良的生活、飲食方式等非藥物性治療、心理干預治療來改善NERD癥狀。王軼等[13]發(fā)現(xiàn)，喜食生冷、辛辣、咖啡、進食過飽、焦慮、抑郁、胃腸道疾病家族史可能是NERD的獨立危險因素。本組NERD患者使用抗精神病藥物的比例最高(58.4%)。日常診療中亦發(fā)現(xiàn)，焦慮患者更愿意交流、傾訴、傾聽，多有較好的依從性，有針對性地開展健康教育可能有助于減輕部分患者的壓力和隨之而來的失眠等癥狀。

本組14例(4.5%)合并Hp感染，其中10例行Hp根除治療。一項meta分析結(jié)果顯示Hp可能是亞洲人群GERD的重要保護性因素[14]。對根除Hp是否會加重GERD的發(fā)生，目前仍存在爭議。有研究指出，Hp感染的GERD患者長期服用PPI會導致胃炎、加速胃萎縮以及腸化生，進而增加胃癌發(fā)病風險[15]。因此，臨床應根據(jù)實際情況利弊權(quán)衡，決定是否行Hp根除治療。

目前研究認為食管裂孔疝是PPI治療失敗的危險因素之一[4]。本研究中，7例合并食管裂孔疝，其中1例就診8次(間斷1個月療程)，2例就診6次(連續(xù)10周+按需治療；按需治療)，其余4例就診小于3次，療程2周。故部分患者的病情可能受食管裂孔疝的影響較小，與Dickman等[16]的研究結(jié)果不同。各研究間的差異可能與本研究中合并食管裂孔疝的患者較少有關(guān)，需大樣本的隨機對照研究進一步驗證。

PPI試驗簡便、有效，可作為GERD的初步診斷方法，特別是對于上消化道檢查陰性者[4]。本研究對GERD的診斷基本采用“癥狀(燒心、胸痛、反酸、反食等)+內(nèi)鏡檢查+PPI試驗診斷性治療”的思路。本組約半數(shù)的患者未進行復查，去除患者至外院就診等中斷治療的情況，不排除并非為GERD的情況，特別是診斷為NERD且未復查的患者。因此，PPI試驗的敏感性較高，但特異性略低。但因其可操作性強，在臨床實踐中具有較高的意義。

GERD可伴隨咳嗽、咽喉癥狀、牙蝕癥等食管外癥狀，可能為多因素作用的結(jié)果[17]。本組25例患者治療期間曾在耳鼻喉科、心血管內(nèi)科、呼吸結(jié)核科、普通外科就診，治療方案均以PPI為基礎。說明GERD的食管外癥狀較為普遍。同時應注意多科室診療可能導致的重復用藥現(xiàn)象。部分患者多次就診于簡易門診、健康管理科、中醫(yī)科等，應關(guān)注患者自行多次長期用藥可能帶來的風險，即癥狀未好轉(zhuǎn)但未及時調(diào)整治療方案而延誤病情，并造成一定的醫(yī)療資源浪費。因此，應加強對GERD患者的健康教育。

PPI是治療GERD的首選藥物。第一代PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑)的費用較低，但在藥物動力學、藥效學方面具有一定的局限性，如起效慢、生物利用度低、因依賴CYP2C19酶代謝而具有食物、藥物相互作用、療效個體差異等。蘭索拉唑的生物利用度較奧美拉唑高，效果優(yōu)于奧美拉唑。泮托拉唑與CYP2C19酶的結(jié)合力較弱，且有II相代謝，因此與其他藥物的相互作用較少。二代PPI(雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑)臨床抑酸效果好，起效快，半衰期相對較長，24 h持續(xù)抑酸，夜間酸突破較短，對CYP2C19酶依賴小，因而個體差異小。本組GERD患者使用的PPI以埃索美拉唑和雷貝拉唑為主。目前尚無數(shù)據(jù)提示兩代PPI的抑酸效率有明顯差異，較多報道認為雷貝拉唑、埃索美拉唑的臨床療效確切[18-19]。我國共識指出，治療GERD時，一種PPI無效時可嘗試用另一種PPI[4]。本組51例GERD患者在治療過程中更換了PPI，更換方案無明顯規(guī)律。PPI的選擇應綜合考慮患者的CYP2C19酶活性、經(jīng)濟能力、依從性等因素。目前較少關(guān)于GERD方案的藥物經(jīng)濟學研究，哪一種PPI更符合GERD患者，PPI更換原因、療效欠佳原因中CYP2C19快代謝比例、是否二代PPI較一代更具有藥物經(jīng)濟學價值等問題尚需行深入探討。我國共識指出，單劑量PPI治療無效時可改用雙倍劑量，且應分2次分別在早餐前和晚餐前服用[4]，療效優(yōu)于早餐前服用雙倍劑量PPI。錯誤的給藥方案與PPI治療失敗有一定關(guān)系。本組93.5%的GERD患者PPI劑量增加。目前臨床存在一定程度的盲目使用雙倍PPI的現(xiàn)象，但長期高劑量PPI可引起骨折、低鎂風險，建議在增加劑量或調(diào)整治療方案時，應密切關(guān)注患者的不良反應發(fā)生情況[20]。部分GERD患者接受常規(guī)劑量即可取得顯著療效。對于病情反復可能需連續(xù)治療4～8周的患者而言，藥物費用可能是影響其依從性的關(guān)鍵因素。此外，應警惕心血管疾病患者接受PPI治療時增加心臟病發(fā)作和死亡風險[21]。

本組患者的初始治療方案主要為PPI+抗酸藥和PPI+抗酸藥+促胃腸動力藥。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，抗酸藥聯(lián)合PPI治療GERD的效果顯著。鋁碳酸鎂、鋁美加混懸液兼具中和胃酸和保護胃黏膜的作用。需指出的是，PPI應按照要求在餐前30 min～1 h 服用，抗酸藥餐后1 h服用，從而避免相互作用，確保藥物的療效。

本組部分患者采用四磨湯口服液、理中片等中成藥的治療方案，療效尚需行隨訪評估。近年來中醫(yī)治療胃病是消化界熱點話題，中醫(yī)治療在GERD的臨床應用有較多報道[23-24]，且效果可觀。

排除未復查患者后，本組僅54例按照基本標準的療程連續(xù)治療。從人均復查次數(shù)和用藥方案來看，大部分患者的療效尚可，30例在4～8周持續(xù)治療后，還需按需或維持治療，長期預后還需更長時間的隨訪來評估。

綜上所述，多數(shù)明確診斷為GERD的患者并不能按照標準療程接受治療，這與醫(yī)師對GERD不夠重視以及GERD的診療不夠規(guī)范有關(guān)。多數(shù)患者接受基本合理的藥物治療，但患者能否在所要求的時間段服藥，是否漏服、忘服，是否因癥狀改善而自行停服更是未知。據(jù)報道，GERD患者的疾病認知水平仍較低，就醫(yī)依從性有待提高[25-26]。未來臨床醫(yī)師應加強對GERD的健康教育，樹立患者形成較好治療依從性的決心，而臨床藥師可增加患者對藥物的認知，提高患者的用藥依從性、降低治療成本等，兩者聯(lián)合進一步提高GERD的療效。