王文婷 陳鴻旭 李婭 張賽 顧平 樊文峰 付英

快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD)是預(yù)測運(yùn)動前期帕金森病(Parkinson disease,PD)的一種臨床標(biāo)記物[1],成為近年研究的熱點。RBD及PD患者易合并自主神經(jīng)功能癥狀,PD患者伴發(fā)自主神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率為14%～80%[2]。RBD包括特發(fā)性(iRBD)和繼發(fā)性RBD,研究表明存在自主神經(jīng)功能障礙的iRBD患者發(fā)展為神經(jīng)變性疾病風(fēng)險增加[3]。本研究應(yīng)用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)及皮膚交感反應(yīng)(SSR)檢測手段探討伴RBD的PD患者的臨床特征及自主神經(jīng)功能改變,旨在為伴RBD的PD患者的早期篩查及早期治療提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象收集2016年2月至2018年2月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PD患者102例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙及PD學(xué)組制定的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],根據(jù)起病時占主導(dǎo)的運(yùn)動癥狀分為強(qiáng)直型、震顫型及混合型[5];(2)意識清楚,自愿參加本研究。RBD的診斷參照2014年美國睡眠醫(yī)學(xué)會(AASM)制定的睡眠障礙國際分類第3版(International Classification of Sleep Disorders third edition,ICSD-3)中RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]:(1)睡眠中反復(fù)出現(xiàn)的發(fā)聲和/或肢體動作,防御和攻擊行為等;(2)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)中提及的異常行為由PSG證實發(fā)生在快速眼動睡眠(REM)期,或者基于夢境演繹的臨床病史推測發(fā)生于REM期;(3)PSG記錄到REM期下頜肌張力遲緩消失(RSWA);(4)診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3中提及的異常不能由其他睡眠障礙、精神疾病、藥物因素或者物質(zhì)濫用等原因來解釋。排除標(biāo)準(zhǔn):腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染、顱腦創(chuàng)傷、藥物所致帕金森綜合征、遺傳性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、原發(fā)性震顫、不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動障礙、鼾病、CNS腫瘤、癲癇、藥物或酒精依賴[7]以及不能配合完成PSG監(jiān)測的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料采集:由兩位?？漆t(yī)師通過面對面問卷調(diào)查及檢查收集相關(guān)資料并錄入數(shù)據(jù)庫。收集的資料主要包括以下方面:(1)SSR檢查:采用英國牛津肌電圖(EMG)誘發(fā)電位系統(tǒng)進(jìn)行檢測。在安靜、偏暗的室內(nèi),讓受試者采取臥位,保持清醒、放松,保持皮膚溫度32～36℃。刺激患者腕正中神經(jīng)及踝脛神經(jīng),電流強(qiáng)度為20 m A,刺激間隔為1 min,重復(fù)刺激4次,記錄平均起始潛伏期和峰波幅值。存在下述異常中的一項即判定為SSR異常:1)波型缺失;2)SSR潛伏期＞正常對照均值+1倍標(biāo)準(zhǔn)差;3)SSR波幅＜正常對照均值50%。(2)PSG檢測:采用Compumedics公司生產(chǎn)的Compumedics E-Series 64通道多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測系統(tǒng),監(jiān)測時間為22:00至第2天6:00,連續(xù)記錄8 h,計算機(jī)自動記錄腦電圖(EEG)、眼電圖(EOG)、下頦和雙下肢EMG等,并錄像監(jiān)測患者的行為。計算機(jī)輔助生成總睡眠時間、入睡潛伏期、REM睡眠潛伏期、睡眠效率,各期睡眠時間等參數(shù),由同一位經(jīng)過睡眠監(jiān)測技術(shù)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行分析。(3)運(yùn)動功能的評價:采用統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分(UPDRS-Ⅲ)和Hoehn-Yahr(H-Y)分級評估患者運(yùn)動功能。(4)非運(yùn)動功能評價:采用漢密爾頓焦慮量表14項(HAMA-14)和漢密爾頓抑郁量表24項(HAMD-24)評估患者焦慮抑郁情況,采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表(PSQI)評估患者總體睡眠情況,采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評估患者認(rèn)知水平。(5)自主神經(jīng)功能的評價:采用SSR結(jié)果評估患者自主神經(jīng)功能,SSR異常者認(rèn)為存在自主神經(jīng)功能異常;采用自主神經(jīng)癥狀量表(SCOPA-AUT)分別從消化、泌尿、心血管、體溫調(diào)節(jié)、交感副交感、生殖6個方面評定患者自主神經(jīng)功能。

1.2.2 分組:根據(jù)ICSD-3中RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合臨床病史及PSG結(jié)果判斷患者是否存在REM期肌張力失遲緩,將患者分為PD伴RBD組和PD不伴RBD組,比較兩組患者臨床特點及自主神經(jīng)功能差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用兩獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料102例患者中PD伴RBD組54例(52.94%),PD不伴RBD組48例(47.06%)。兩組患者間年齡、性別、文化程度、臨床分型構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05),而PD伴RBD組病程明顯長于PD不伴RBD組(表1)。

2.2 兩組運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀比較結(jié)果見表2～4。與PD不伴RBD組比較,PD伴RBD組H-Y分級、UPDRS-Ⅲ評分、HAMA-14評分、HAMD-24評分、PSQI評分增高(均P＜0.05),SCOPA-AUT量表總分及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)得分亦組明顯增高(均P＜0.05),而MoCA評分以及視空間與執(zhí)行功能、語言功能評分均降低(均P＜0.05)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀比較

表3 兩組患者M(jìn)oCA各亞項評分比較

表4 兩組患者SCOPA-AUT各亞項評分比較

2.3 兩組患者SSR檢查結(jié)果PD伴RBD組SSR異常者46例(85.2%),其中潛伏期延長14例(25.9%),波形分化不良26例(48.2%),波形未引出6例(11.1%)。PD不伴RBD組SSR異常者30例(62.5%),其中潛伏期延長8例(16.7%),波形分化不良14例(29.1%),波形未引出8例(16.7%)。PD伴RBD組SSR異常率較PD不伴RBD組高(χ2=6.885,P＜0.01),PD伴RBD組出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險是PD不伴RBD組的3.45倍(OR=3.45,95%CI:1.332～8.933;χ2=6.885,P＜0.01)。在波形可引出的兩組患者中,PD伴RBD組潛伏期較PD不伴RBD組延長,波幅降低(P＜0.05,表5)。

表5 兩組患者SSR檢查波形引出者波幅及潛伏期比較

3 討論

目前認(rèn)為,RBD是α-突觸核蛋白病的前驅(qū)表現(xiàn)及危險因素[8-9],其在多系統(tǒng)萎縮(MSA)中的發(fā)病率為90%,在PD中為38%～56%,在路易體癡呆(DLB)中為80%[10]。本研究中52.94%的PD患者伴發(fā)RBD。臨床工作中多依據(jù)病史對PD患者合并RBD進(jìn)行診斷,其敏感度僅為56%[11]。PSG可較為準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)REM睡眠期肌張力遲緩消失。因此,本研究通過結(jié)合病史及PSG監(jiān)測判斷PD患者是否合并RBD,能夠早期發(fā)現(xiàn)尚未出現(xiàn)RBD典型癥狀但存在REM期肌張力失遲緩的亞臨床型RBD患者[12],從而可提高診斷的敏感性。

本研究結(jié)果顯示,與PD不伴RBD組比較,PD伴RBD組病程長,H-Y分級高,運(yùn)動和睡眠、情緒、認(rèn)知及自主神經(jīng)功能等非運(yùn)動癥狀更明顯。這與扈楊等[13]研究結(jié)果相符,表明隨病情進(jìn)展,伴RBD的PD患者路易小體累及黑質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、皮質(zhì)等,出現(xiàn)廣泛的CNS變性。但作者所在團(tuán)隊既往研究[12]及Nomura等[14]研究發(fā)現(xiàn)伴RBD的PD患者病程短,與上述研究結(jié)論不一致,其原因可能與樣本量、入組患者的選擇偏倚及分組方法不同有關(guān),其確切結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實。

本研究發(fā)現(xiàn)伴RBD的PD患者PSQI、HAMA-14、HAMD-24評分明顯高于不伴RBD的PD患者,其原因可能是由于RBD患者在REM期對運(yùn)動沖動的發(fā)放抑制消失,存在生動夢境及拳打腳踢、肢體多動、喊叫等異常行為發(fā)作,導(dǎo)致患者睡眠質(zhì)量嚴(yán)重下降。RBD所致的睡眠紊亂引起患者血漿5-羥色胺水平下降[15],因此伴RBD的PD患者存在更為明顯的抑郁情緒。祝雅靜等[16]研究亦表明PD患者睡眠障礙與抑郁和焦慮情緒有關(guān)。

國外研究發(fā)現(xiàn)RBD是PD患者輕度認(rèn)知功能損害的危險因素[17],提示伴RBD的PD患者更容易早期合并認(rèn)知功能障礙[18]。本研究中兩組患者M(jìn)MSE比較未見統(tǒng)計學(xué)差異,但伴RBD的PD患者M(jìn)oCA評分明顯低于不伴RBD者,主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行功能、語言方面,因此對于合并輕度認(rèn)知功能障礙尤其是有視空間、執(zhí)行功能、言語功能損害的PD患者,需進(jìn)一步進(jìn)行針對RBD的病史詢問及PSG檢查。本研究中,PD伴RBD組在MoCA亞項測試中的延遲回憶、定向力方面優(yōu)于未伴RBD組,是否提示RBD在PD患者的延遲回憶、定向力的認(rèn)知領(lǐng)域起保護(hù)作用尚不明確,需要今后采用針對性更強(qiáng)的量表進(jìn)行深入分析。

本研究采用SCOPA-AUT量表評價患者自主神經(jīng)功能情況,結(jié)果顯示伴RBD的PD患者總分及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)評分較未伴RBD組明顯增高。Braak等[19]假說認(rèn)為,路易小體最先出現(xiàn)在嗅球及迷走神經(jīng)運(yùn)動背核,外周自主神經(jīng)節(jié)也可能參與這個階段,繼而出現(xiàn)與RBD發(fā)生有關(guān)的低位腦干,包括腦橋藍(lán)斑,從病理學(xué)角度可解釋伴RBD的PD患者多存在自主神經(jīng)功能紊亂[20]。多中心臨床研究[21]亦得到相似結(jié)果。

鑒于SCOPA-AUT量表測評有一定的主觀性,因此本文進(jìn)一步比較了兩組患者SSR的改變情況,結(jié)果顯示伴RBD組SSR異常率增高,潛伏期延長,波幅降低,均表明伴RBD的PD患者存在更為嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙,伴RBD的PD患者發(fā)生自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險是不伴RBD者的3.45倍。這與陳書麗等[22]研究結(jié)論相似。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,伴RBD的PD患者病程長,存在更為嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀以及包括情緒、睡眠、認(rèn)知功能、自主神經(jīng)功能方面的非運(yùn)動癥狀,PD伴RBD者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙的風(fēng)險更高。由于本研究為單中心、橫斷面研究,樣本量偏少,且PD具有雙側(cè)非對稱性、“N”字形進(jìn)展的臨床特點,同時本研究未對患者的SSR檢測結(jié)果進(jìn)行雙側(cè)及上下肢對比,未根據(jù)不同運(yùn)動癥狀進(jìn)行亞組分析,因此有關(guān)伴或不伴RBD的PD患者的確切臨床以及自主神經(jīng)功能特點尚需進(jìn)一步研究,以期對伴RBD的PD患者的臨床特征及自主神經(jīng)功能有更為深刻全面的認(rèn)識。