趙 寧，高懷新

(陜西核工業(yè)215醫(yī)院 麻醉科，陜西 咸陽710005)

內(nèi)窺鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)是在內(nèi)窺鏡黏膜下切除術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新技術(shù)，當(dāng)前主要應(yīng)用于治療早期胃癌和癌前病變[1,2]。利多卡因是一種酰胺類短效局麻藥，具有鎮(zhèn)痛、抗痛覺過敏及抗炎藥理作用[3,4]。先前研究指出，靜脈注射鎂在ESD手術(shù)中可顯著降低患者的鎮(zhèn)痛需求及術(shù)后上腹部疼痛[5]。然而，是否靜注利多卡因在ESD手術(shù)中具有類似功效尚無研究報(bào)道。本研究旨在評(píng)估靜脈給予利多卡因在胃癌患者內(nèi)窺鏡黏膜下剝離術(shù)中的臨床應(yīng)用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：利多卡因超敏反應(yīng)；慢性疼痛；濫用阿片或非甾體類抗炎藥物；房室傳導(dǎo)阻滯；肝腎功能障礙；多個(gè)胃病變及胃腸疼痛者。ESD評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]包括：高度或中度分化腺癌的組織學(xué)診斷；超聲內(nèi)鏡定義的粘膜層或粘膜下層的腫瘤浸潤；腫瘤直徑≤3 cm的粘膜下層腫瘤浸潤或潰瘍型腫瘤；任何腫瘤大小的非潰瘍型或非粘膜下層浸潤的分化型腺癌。選取2013年6月至2016年4月于我院診斷為早期胃癌(病理診斷為胃腺瘤或胃癌)患者擬擇期行內(nèi)窺鏡粘膜下剝離手術(shù)患者104例為本研究試驗(yàn)對(duì)象。所有患者在試驗(yàn)前均簽署知情同意書，且我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本次臨床試驗(yàn)。

1.2 試驗(yàn)方法

利多卡因準(zhǔn)備如下：使用生理鹽水稀釋1.5 mg/kg 1%利多卡因至100 ml用于單次劑量，20 ml 1%利多卡因與20 ml生理鹽水混合成5 mg/ml濃度用于持續(xù)輸注。所有納入患者按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B兩組，每組各52例。A組患者鎮(zhèn)靜前靜脈注射單次劑量1.5 mg/kg利多卡因，隨后鎮(zhèn)靜期間以2 mg/kg/h速度持續(xù)輸注利多卡因；B組患者以相同方式接受相同劑量的生理鹽水。單次劑量在鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)前給予，至少10 min；持續(xù)輸注在鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)開始給予，直至研究結(jié)束。所有患者的鎮(zhèn)靜均由同一名技術(shù)熟練的麻醉醫(yī)師完成，期間監(jiān)測(cè)患者的血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)、血壓(blood pressure,BP)、二氧化碳圖及心電圖。采用鼻插管方式以3 L/min速度對(duì)患者補(bǔ)充供氧?；颊咦⑷?-7 ml/kg生理鹽水或林格氏乳酸溶液后，輸注速度維持在3-5 ml/kg/h。所有患者接受丁基東莨菪堿作為術(shù)前用藥。起初，患者靜脈注射0.5 mg/kg丙泊酚和1 μg/kg芬太尼鎮(zhèn)靜，隨后持續(xù)輸注60 μg/kg/min丙泊酚和間歇給予0.5 μg/kg芬太尼維持麻醉。鎮(zhèn)靜目標(biāo)深度為MOAA/S(modified observer assessment of alertness/sedation)評(píng)分為3或4。MOAA/S評(píng)分范圍為0-6[7]:0-深度刺激無應(yīng)答；1-振動(dòng)無應(yīng)答；2-僅振動(dòng)有應(yīng)答；3-高聲言語命令有應(yīng)答；4-正常言語命令有遲鈍應(yīng)答；5-應(yīng)答和警覺；6-焦慮。當(dāng)MOAA/S≥5或需要更深度鎮(zhèn)靜時(shí)，額外給予10 mg丙泊酚，且丙泊酚輸注逐步升至10 μg/kg/min。若心率或平均血壓較基線期增加>20%，給予0.5 μg/kg 芬太尼。若患者窒息或低氧(SpO2<90%)，補(bǔ)充供氧速度增至5 L/min或修改氣道如抬起下巴或使用輔助面罩通氣。ESD手術(shù)采用單道上消化道內(nèi)窺鏡(GIF-Q260J或GIF-H260Z，奧林巴斯光學(xué)有限公司，日本東京)，由同一名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)窺鏡醫(yī)師完成。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者ESD期間使用的芬太尼和丙泊酚總量。收集患者在鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)前、鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)后及ESD手術(shù)后的心率和平均血壓。觀察患者的出血程度(輕微、中度和重度)?！罢麎K切除”定義為腫瘤以一整塊形式切除，無碎塊產(chǎn)生；“完全切除”定義為腫瘤部位的徹底清除，以腫瘤隱性組織為切除邊緣。手術(shù)時(shí)間為內(nèi)窺鏡置入至內(nèi)窺鏡撤離的時(shí)間；鎮(zhèn)靜所需時(shí)間為丙泊酚單次注射開始至中重度鎮(zhèn)靜(MOAA/S評(píng)分≤3)實(shí)現(xiàn)時(shí)間。記錄患者手術(shù)后30 min、6 h及24 h的上腹部和喉痛疼痛情況，疼痛程度以11點(diǎn)數(shù)值評(píng)定量表法評(píng)估(NRS;0-無疼痛，10-極度疼痛)。當(dāng)患者NRS評(píng)分>5或需要鎮(zhèn)痛藥時(shí)，靜脈注射0.5 μg/kg 芬太尼。另外，記錄患者術(shù)后的惡心/嘔吐、住院時(shí)間及不良反應(yīng)(包括白細(xì)胞增多(>11,000/μL)、發(fā)燒(>38°)、出血(需要輸血或血紅蛋白降低>2 g/dL)、穿孔(腸系膜脂肪的內(nèi)窺鏡直接可視化)、肺不張、肺炎及心律失常等利多卡因相關(guān)事件)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

選用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t或t’檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。不同時(shí)間點(diǎn)的疼痛程度、心率和平均血壓采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的多元方差分析(MANOVA)進(jìn)行比較。P<0.05表示組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

我們對(duì)試驗(yàn)組(A組)和對(duì)照組(B組)的基線特征進(jìn)行分析比較，見表1。結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、性別、合并病、腫瘤大小/位置及病理診斷方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表明兩組數(shù)據(jù)具有可比性。

表1 患者的基線特征

*注:t’檢驗(yàn)

2.2 兩組患者的術(shù)中及術(shù)后情況

表2顯示，在ESD手術(shù)過程中，A組患者芬太尼的總使用量明顯低于B組(97.41±26.26 vs 132.16±32.15 μg)，且組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)。另外，A組鎮(zhèn)靜所需時(shí)間顯著低于B組(38.72±11.02 vs 57.56±10.48，P<0.0001)。手術(shù)后，兩組患者的MOAA/S評(píng)分、鎮(zhèn)痛藥使用情況、惡心/嘔吐及住院時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.3 兩組患者疼痛及心率和血壓情況

術(shù)后兩組患者的上腹部疼痛人數(shù)百分比無明顯差異，并且 A組疼痛程度在術(shù)后30 min至術(shù)后24 h的變化過程與B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，A組患者喉嚨疼痛比例也顯著低于B組(28.85% vs 65.38%，P=0.0002)。兩組患者的心率及平均血壓方面在鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)前至術(shù)后變化過程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表3。

表2 兩組患者的術(shù)中及術(shù)后情況

*注:t’檢驗(yàn)

表3 兩組患者疼痛及心率和血壓情況

2.4 兩組患者的并發(fā)癥情況

從表4中可以看出，兩組患者在并發(fā)癥方面，包括發(fā)燒、白細(xì)胞增多、穿孔及肺炎等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表4 兩組患者的并發(fā)癥情況

3 討論

內(nèi)窺鏡粘膜下剝離術(shù)被認(rèn)為是目前治療早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[8,9]。與黏膜切除術(shù)相比，該方法能安全地將較大病灶完整、大塊切除，具有創(chuàng)傷小、療效好及安全可靠等優(yōu)點(diǎn)[10]。然而，盡管ESD技術(shù)存在很大優(yōu)勢(shì)，由于操作復(fù)雜且時(shí)間久，患者常需要進(jìn)行足夠鎮(zhèn)靜才可順利完成。因鎮(zhèn)靜方法決定患者ESD的治療結(jié)局和并發(fā)癥，鎮(zhèn)靜手段的選擇對(duì)本研究有很大影響。另外，ESD后患者常出現(xiàn)中重度上腹部疼痛[11]，如何降低ESD術(shù)后疼痛成為目前治療胃癌的熱點(diǎn)話題。多項(xiàng)研究已報(bào)道可降低ESD術(shù)后疼痛的方法，包括經(jīng)皮芬太尼貼片、粘膜下注射利多卡因或布比卡因、靜脈注射地塞米松或鎂[12,5]。

靜脈注射利多卡因早期用于治療心率失常，目前在多種手術(shù)中均有應(yīng)用。研究顯示，靜脈注射利多卡因術(shù)前應(yīng)用(結(jié)腸切除術(shù)、胃切除術(shù)幾膽囊切除術(shù))可降低患者對(duì)麻醉或鎮(zhèn)痛的需求，減輕術(shù)后疼痛及術(shù)后惡心/嘔吐癥狀，加快腸功能恢復(fù)且縮短住院時(shí)間[13]。利多卡因的鎮(zhèn)痛機(jī)制是多方面的，包括鈉離子通道阻滯(抑制自發(fā)性或誘發(fā)性的神經(jīng)元活動(dòng))和選擇性抑制疼痛的脊髓傳播(降低N-甲基-D-天冬氨酸和神經(jīng)激肽受體介導(dǎo)的突觸后去極化)。因此，利多卡因的鎮(zhèn)痛作用與軀體痛相比更傾向于內(nèi)臟痛。內(nèi)窺鏡粘膜下剝離術(shù)中疼痛是因胃壁伸展過度及肌層的熱凝固誘導(dǎo)產(chǎn)生，而術(shù)后疼痛是因炎癥性的胃潰瘍所致。因此，我們假設(shè)靜脈注射利多卡因可有效控制ESD引起的內(nèi)臟痛。研究所獲結(jié)果與預(yù)測(cè)相一致，ESD術(shù)中給予利多卡因可明顯降低患者的芬太尼總使用量，且組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利多卡因還顯著增加患者的鎮(zhèn)靜速度。芬太尼是內(nèi)窺鏡檢查的首選藥物，具有起效迅速、對(duì)心血管影響甚小及恢復(fù)快速等特點(diǎn)。有研究顯示，芬太尼的加入可明顯減少丙泊酚的總劑量，比起丙泊酚單獨(dú)鎮(zhèn)靜芬太尼可顯著降低患者的不可逆過度鎮(zhèn)靜及不良呼吸系統(tǒng)事件的發(fā)生率[14]。但是，芬太尼自身也有抑制呼吸的副作用，因此靜注利多卡因?qū)τ诒Ｗo(hù)鎮(zhèn)靜患者氣道和自發(fā)性呼吸具有一定意義。研究發(fā)現(xiàn)，ESD期間兩組患者的低氧發(fā)生率相近。在本研究中，靜脈注射利多卡因降低喉痛的發(fā)生率，即由65.38%降至28.85%。先前研究顯示靜脈注射利多卡因可有效降低術(shù)后因氣管插管引起的喉嚨痛[15]。另外，在本研究中我們未觀察任何與靜注利多卡因相關(guān)的心血管或神經(jīng)系統(tǒng)副作用。臨床上，緩解疼痛的血漿利多卡因濃度為2-10 μg/ml。另外一項(xiàng)研究顯示，在腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)中麻醉誘導(dǎo)期靜脈注射利多卡因單次劑量1.5 mg/kg隨后持續(xù)輸注2 mg/kg/h可導(dǎo)致手術(shù)末的血漿濃度為2.7±1.1 μg/ml[16]。在該項(xiàng)研究中，利多卡因的單次劑量和持續(xù)輸注速度與本研究一致。但是，麻醉持續(xù)時(shí)間比本研究的時(shí)間長，這意味著本研究患者的利多卡因血漿濃度可能低于2.7±1.1 μg/ml。另外，兩組在心率、平均血壓及并發(fā)癥方面包括發(fā)燒、白細(xì)胞增多、穿孔及肺炎等方面均無顯著性差異。

總而言之，靜脈注射利多卡因可有效用于輔助鎮(zhèn)靜內(nèi)窺鏡粘膜下剝離術(shù)胃癌患者。