季紅莉，路琴，陳明，黃慧，張汾燕，謝瑞華，唐甜甜，付萬發(fā)

(北京老年醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100095)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,H.pylori)感染是人類最常見的慢性感染之一[1]，我國H.pylori感染率高達(dá)50%[2],該病不僅與多種上消化道疾病密切相關(guān)，還與缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃外疾病相關(guān)。隨著人口老齡化，冠心病、腦梗死等多種慢性病發(fā)病率不斷升高。老年感染人群作為特殊人群，在多病共存、多重用藥的情況下，尋求一種高效、價廉、安全的根除方案是目前研究的熱點。本研究通過對比改良的序貫療法與傳統(tǒng)四聯(lián)療法，分析其對老年患者H.pylori的根除率及其安全性，以期為老年患者根除H.pylori感染提供一種較合理的選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象

前瞻性收集2017年1月至2018年6月在北京老年醫(yī)院門診就診的老年H.pylori感染良性患者120例，所有患者均符合第5次全國H.pylori感染處理共識報告的根除指征[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)13C-尿素呼氣試驗陽性或胃黏膜活組織病理檢查H.pylori陽性。其中碳13尿素呼氣試驗以超基準(zhǔn)值(delta over baseline,DOB)>3.9為陽性；胃黏膜組織塊采用亞甲藍(lán)染色，顯微鏡下辨別到小而彎曲的桿菌為H.pylori陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有H.pylori根除史；(2)有心肺功能衰竭、肝腎功能不全以及既往有相關(guān)藥物過敏史、有癲癇病史。按隨機數(shù)表法將患者分為改良序貫療法組(研究組)和鉍劑四聯(lián)療法組(對照組)，各組60例。研究組男性32例，女性28例，年齡(63.8±5.5)歲；對照組男性36例，女性24例，年齡(65.4±4.6)歲。2組患者性別(χ2=2.57，P=0.08)、年齡(t=2.677，P=0.105)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

研究組患者先予以埃索美拉唑20 mg + 阿莫西林1 000 mg，2次/d，5 d，再予以埃索美拉唑20 mg + 克拉霉素500 mg + 甲磺酸左氧氟沙星200 mg，2次/d，5 d。對照組患者埃索美拉唑20 mg + 阿莫西林1 000 mg + 克拉霉素500 mg + 枸櫞酸鉍鉀220 mg，2次/d，14 d。治療期間以電話隨訪的方法督促患者按時規(guī)律服藥并記錄患者發(fā)生的不良反應(yīng)。服藥期間患者出現(xiàn)納差、腹脹、口苦、惡心、嘔吐、頭暈、失眠、皮疹等為不良反應(yīng)發(fā)生。1個治療療程結(jié)束后停藥至少4周以上空腹行13C-尿素呼氣試驗，結(jié)果陰性者判為H.pylori根除成功。對主要治療療效(H.pylori根除率)進(jìn)行意向性治療分析(intention-to-treat,ITT)及符合方案分析(per-protocol,PP)。ITT分析：包括所有入組患者，將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)作為實驗最終結(jié)果，對療效進(jìn)行意向性分析。PP分析：觀察成功完成臨床試驗患者，對其療效進(jìn)行統(tǒng)計分析，以符合方案數(shù)據(jù)分析作為統(tǒng)計結(jié)論。應(yīng)用成本-效果分析法對2組方案進(jìn)行經(jīng)濟效益評價。按照北京市藥物標(biāo)價計算各方案費用，成本效果比(C/E)=治療療程總費用/H.pylori根除率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者慢性疾病及多重用藥比較

2組患者在既往慢性疾病和多重用藥方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表1)。

表1 2組患者慢性疾病及多重用藥比較
Table 1 Comparison of chronic disease and multiple drug use between two groups [n=60,n(%)]

Group HypertensionDMCHDACIMultiple drug useStudy5(8.3)4(6.7)8(13.3)4(6.7)7(11.7)Control10(16.7)7(11.7)5(8.3)4(6.7)12(20.0)P value0.1350.2640.2790.6410.159

DM:diabetes mellitus;CHD:coronary heart disease;ACI:atherosclerotic cerebral infarction.

2.2 2組患者ITT及PP分析

研究組60例中，50例根除成功，4例根除失敗，6例失訪；對照組60例中，46例根除成功，5例根除失敗，4例因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療，失訪5例。研究組和對照組ITT根除率分別為83.3%(50/60)和76.7%(46/60)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.944，P=0.378)；2組PP根除率分別為92.6%(50/54)和90.2%(46/51)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.192，P=0.463)。

2.3 2組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比較

研究組患者發(fā)生不良反應(yīng)7例(11.7%)，其中2例納差，2例惡心，2例口苦，1例腹脹；未有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)12例(20.0%)，其中5例明顯口苦，2例頭暈，2例納差，2例腹脹，1例失眠，但均在醫(yī)生指導(dǎo)下堅持了治療；4例(6.7%)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(2例發(fā)生過敏性皮炎，2例出現(xiàn)嚴(yán)重嘔吐)而終止治療。2組患者不良反應(yīng)(χ2=1.563，P=0.159)及嚴(yán)重不良反應(yīng)(χ2=4.138，P=0.059)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 成本-效果分析

治療組與對照組一個療程費用依次為345.71元和533.71元。按PP分析，治療組和對照組患者的C/E分別為373.3(345.71/92.60%)和591.7(533.71/90.20%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；按 ITT分析，治療組和對照組患者的C/E分別為415.0(345.71/83.30%)和695.8(533.71/76.70%)，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

H.pylori感染為慢性感染性疾病，已被證實是胃炎、胃潰瘍、腸型胃癌的重要致病因子，而根除H.pylori可起到預(yù)防和治療作用[4]。隨著年齡的增長，H.pylori的感染率呈增高趨勢[5]，加上老年人多合并缺血性心腦血管疾病，需長期服用非甾體抗炎藥物，而非甾體抗炎藥和H.pylori均是消化性潰瘍的致病因素，故而根除H.pylori可能會減少長期服用非甾體抗炎藥患者的胃黏膜損傷[6]，因此根除H.pylori在老年患者中有較高的需求。鉍劑四聯(lián)療法是推薦首選的治療方案[7]，但對于多病共存的多重用藥患者，鉍劑四聯(lián)療法有增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險[8]。

為有效治療H.pylori，世界各地提出了多種根除治療方法，如標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法、標(biāo)準(zhǔn)序貫療法、伴同療法、混合療法以及目前國際認(rèn)可的含鉍劑四聯(lián)療法等。其中標(biāo)準(zhǔn)序貫療法作用機制為：前5 d誘導(dǎo)期采用阿莫西林不僅其本身可以殺死H.pylori，而且可以減少細(xì)菌負(fù)荷量，且可通過破壞H.pylori的細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，從而增加第二階段克拉霉素的敏感性。但隨著甲硝唑耐藥率的逐年增高[9]，標(biāo)準(zhǔn)序貫療法的根除率出現(xiàn)下降，因此近年出現(xiàn)了改良序貫療法的研究，如采用喹諾酮類代替甲硝唑等[10]。有研究表明[11，12]，改良序貫療法的根除率較高，與長療程或含有兩種及以上抗生素療效相當(dāng)，但目前我國改良序貫療法尚缺乏大樣本、隨機雙盲、多中心臨床研究[10]，而且針對老年患者的研究亦較少。本研究擬采用改良序貫療法，以甲磺酸左氧氟沙星替代甲硝唑根除H.pylori，結(jié)果表明，改良序貫療法ITT分析和PP分析H.pylori根除率分別為83.3%和92.6%，而鉍劑四聯(lián)療法ITT分析和PP分析H.pylori根除率分別為76.7%和90.2%，2組ITT分析和PP分析得到H.pylori根除率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明在老年H.pylori感染患者中改良序貫療法可取得和鉍劑四聯(lián)療法相當(dāng)?shù)母Ч?/p>

序貫療法最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛，Zullo等[13]研究表明，序貫療法是安全的，且耐受性較好。本研究發(fā)現(xiàn)，采用改良序貫療法治療的患者有不良反應(yīng)發(fā)生，但未有皮疹、劇烈嘔吐等嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，提示改良序貫療法在老年患者中應(yīng)用是相對安全的。而采用四聯(lián)療法的部分患者出現(xiàn)了過敏性皮炎，這些患者在服用抗生素前均進(jìn)行了青霉素皮試(陰性)，但在治療過程中仍出現(xiàn)了過敏性皮炎，考慮與患者本身的異質(zhì)性有關(guān),也有可能與藥物不良反應(yīng)隨藥物種類和數(shù)量增多而增加等因素有關(guān)[14]。另一方面，根除H.pylori的理想方案為根除率高、藥物安全性好，同時需要醫(yī)療成本低。本研究發(fā)現(xiàn)，無論按PP分析還是ITT分析，研究組的C/E均顯著低于對照組，即每獲得1%的H.pylori的根除率，研究組需花費的成本均較少，因此患者更易接受。

老年人作為特殊人群，臨床醫(yī)師在對其H.pylori的治療上應(yīng)嚴(yán)格掌握根除的適應(yīng)證，并結(jié)合患者既往病史以及用藥史，予以個體化治療方案。但本研究仍存在不足之處：(1)入選老年患者相對較少；(2)在研究過程中針對不良反應(yīng)的觀察指標(biāo)雖設(shè)計了血常規(guī)和肝腎功能的改變，但由于大部分患者自覺無明顯不適，未按照研究方案的規(guī)定時間(治療結(jié)束后第1～3天)來醫(yī)院復(fù)查，導(dǎo)致缺失此項觀察指標(biāo)。盡管如此，改良序貫療法在本研究中確實得到了和鉍劑四聯(lián)療法相似的療效，而不良反應(yīng)較少，經(jīng)濟成本較低，因此，可作為老年患者H.pylori感染的一種根除方案選擇，也期望在以后的臨床中，能得到較好的驗證。