錢嘉琪 余江毅

【摘要】目的 總結余江毅教授治療原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢，Graves'?。┑呐R床經(jīng)驗。

方法 從Graves'病的病因、抗甲狀腺藥物治療（Antithyroid drug，ATD）藥理機制及治療現(xiàn)狀、甲巰咪唑（methimazole，MMI）初始劑量與后續(xù)增減及停用標準、β受體阻斷劑的使用、藥物性甲減的處理、中醫(yī)中藥等方面闡述余江毅教授治療本病的經(jīng)驗。結論 甲功三項決定賽治初始劑量；初始TRAb決定甲亢療程；短期大劑量的MMI并不能縮短整個疾病療程長短還會增加肝損風險。

【關鍵詞】甲狀腺功能亢進癥；銀甲丹；MMI；余江毅；臨床經(jīng)驗

【中圖分類號】R581.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.10..02

余江毅教授為江蘇省中醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師，南京中醫(yī)藥大學教授，江蘇省中西醫(yī)結合學會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，中華中西醫(yī)結合學會內(nèi)分泌專業(yè)委員會常委，從事內(nèi)分泌臨床實踐與研究30余年，擅長中西醫(yī)結合治療甲亢，尤其對MMI小劑量服用法治療甲亢有自己獨到的見解。筆者有幸跟師學習，結合自己的認識，現(xiàn)將其治療甲亢的經(jīng)驗介紹如下。

1 藥物機制及治療現(xiàn)狀

ATD治療是目前臨床最常用的藥物治療手段，臨床上普遍使用甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）。兩者均可通過抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而減少甲狀腺激素合成，改善臨床癥狀。余教授認為在長期控制甲亢中，MMI比PTU更有優(yōu)勢，首先MMI的血漿半衰期是4～6 h，一般qd即可，PTU的血漿半衰期只有1 h，臨床需要tid，所以MMI對甲亢的控制更平穩(wěn)且患者依從性更高[1-3]；另一方面PTU有非劑量依賴性的爆發(fā)性的肝毒性[2]，且難以通過長期監(jiān)測肝功能預知發(fā)生；

臨床觀察發(fā)現(xiàn)約有30%的患者使用PTU效差，必須改用MMI。

目前常用的ATD治療方案如下：1.一般方法：MMI30～45 mg口服qd；2.MMI小劑量服用法：15～30 mg·d-1；

3.阻斷-替代服藥法：足量ATD與L-T4并用。目的是使用足量的ATD發(fā)揮其免疫抑制作用，并且使用足量的左甲狀腺素維持循環(huán)中甲狀腺激素的濃度。余教授認為該療法臨床實際應用過程中會出現(xiàn)很多問題，如：患者甲功變化到底是藥物劑量所致還是患者甲亢加重或好轉，以及兩種藥維持到什么時候該停藥。這一系列問題都指向了此法很難通過甲功的復查結果來判斷患者此時的病情變化、指導臨床藥物劑量的調(diào)整。對于第一種方法，余教授認為既然MMI小劑量服用法治療效果與40 mg·d-1相同而且MMI還具有劑量依賴性的

副作用，所以臨床應使用盡可能小劑量MMI控制甲亢病情。

MMI臨床常用的是德國默克雪蘭諾公司生產(chǎn)的賽治（甲巰咪唑片，規(guī)格：10 mg）。所以就賽治小劑量服用法余教授總結了一套自己的經(jīng)驗，現(xiàn)呈現(xiàn)給讀者。

2 賽治初始劑量與后續(xù)增減

2.1 賽治初始計量

初發(fā)甲亢就診的患者，賽治初始劑量需使用足夠，筆者欲形容此為“撬動患者甲亢狀態(tài)”的劑量，F(xiàn)T3即可逐月下降。FT3初始較大的，1月后復查甲功FT3往往減半。但FT3的下降并不是勻速，越接近正常值，其下降速度會越慢，這是正常現(xiàn)象。

江蘇省中醫(yī)院的甲功三項檢測正常值范圍為

TSH 0.34～5.6 uIU·ml-1，F(xiàn)T3 2.5～3.9 pg·ml-1，F(xiàn)T4 0.61～1.12 ng·dl-1。TRAb（TSH受體抗體）<1.75 IU·L-1。

甲功三項尤其FT3，基本決定賽治初始劑量和后續(xù)增減。一般情況下可根據(jù)初發(fā)甲亢時FT3大小估計賽治初始劑量：4～6 pg·mL-1用5 mg qd；6～10 pg·mL-1用一片；

10～15 pg·mL-1用一片半；>15 pg·mL-1用2片。賽治用量也不完全由FT3決定，需要醫(yī)者根據(jù)臨床經(jīng)驗兼顧TSH和FT4上下浮動5 mg。再討論一下特殊的賽治20 mg qd的情況：1.FT3并不過高，但FT4是正常值高限的很多倍，如FT3 6.47 pg·ml-1，但FT4 25.4 ng·dl-1，此時賽治20 mg qd；2.TRAb>40 IU·L-1

的重甲亢：患者就診較及時，F(xiàn)T3還沒來得及升很高，如FT3，9 pg/ml，但TRAb>40 IU·L-1，賽治用20 mg qd。需要注意的是在觀察TSH數(shù)值前后變化時要考慮TSH的滯后效應，TSH的變化與實際的甲狀腺激素水平相比一般滯后4～6周。比如初發(fā)甲亢及時就診的患者TSH為0.02 uIU·ml-1，

經(jīng)MMI足劑量治療一個月后FT3、FT4已大幅度下降，TSH反而再降為0.01 uIU·ml-1，此時不應以TSH的變化為標準認為患者甲亢加重。

2.2 賽治增量

初始服藥1月，患者復查甲功（尤指FT3）無明顯變化或反升高，加5 mg賽治；服藥數(shù)月后，F(xiàn)T3下降幅度太小且離正常值還很遠時，賽治加量。

2.3 賽治維持劑量

若FT3較上月劇減，此時雖FT3仍偏高，賽治也不需要加量，維持原劑量使用即可。

2.4 賽治減量

在賽治減量的過程中，筆者將臨床遇到最多的情況介紹如下：在MMI撬動甲亢狀態(tài)，甲功逐月恢復的過程中，一種情況：FT3降為正常，TSH仍低，則賽治減5 mg qd。臨床有些患者FT3正常已數(shù)月，但TSH一直偏低，賽治就得繼續(xù)當前劑量不能減，可加夏枯草片。當甲功三項都正常，賽治減半。下月甲功三項仍正常，MMI再減半，但甲功三項正常后MMI的減量，需額外關注TSH大小，若

TSH>2 uIU·ml-1，賽治可以再減半；若TSH<2 uIU·ml-1，建議賽治維持原劑量繼服直到TSH>2 uIU·ml-1再減半。

2.5 賽治微調(diào)

上述情況是最理想的治療過程，但在減藥過程中常會遇到各種特殊狀況，比如甲功變化不大甚至輕度反彈，此時可用賽治微調(diào)法來處理。當TSH、FT3變化幅度小時，就需要啟用賽治微調(diào)法：對比近兩月甲功變化，恢復稍快的工作日減量，周末維持原劑量；恢復稍慢或者易復發(fā)的工作日維持原劑量，周末減量。

2.6 停用賽治

余教授據(jù)多年臨床實踐認為具備以下條件時，停藥可能會有較長時間的緩解，復發(fā)率也較低：1.當賽治2.5 mg qod

可控制甲功正常，且此時TRAb<2.5 IU·L-1；2.甲狀腺縮小至正常大小，臨床癥狀消失。

3 β受體阻斷劑的使用

心慌癥狀明顯或心率大于100/min，予富馬酸比索洛爾

5 mg bid連服三天，癥狀控制后可減量至停用。余教授不選美托洛爾選比索洛爾的原因：比索洛爾有更高的選擇性和生物利用度，首過效應更低而且一天bid或者qd即可。

4 藥物性甲減的處理

出現(xiàn)藥物性甲減，一般賽治劑量減半，銀甲丹每頓減1 g，停用夏枯草片，加優(yōu)甲樂12.5 ug qd。若

TSH>20 uIU·ml-1，加優(yōu)甲樂25 ug qd，甲減癥狀明顯的患者加服川黃口服液等滋補肝腎。藥物性甲減并不是TSH值越大賽治減量越多，而是同甲功正常一樣處理：將MMI劑量減半并加優(yōu)甲樂，再觀察下個月甲功。

5 中醫(yī)中藥

西藥治療常見副作用有白細胞減少、肝功能損害等，并且存在療程長，癥狀和體征消失慢等缺點。余教授在治療甲亢過程中還使用銀甲丹、夏枯草片以及中藥膏劑。中藥的加用目的在于降低甲狀腺自身免疫性抗體，縮小腫大的甲狀腺，縮短甲亢療程，減少甲亢復發(fā)，另外還能減少西藥副作用，改善不適癥狀等等。

5.1 銀甲丹

銀甲丹功效為清熱解毒、化痰散結。目前銀甲丹已被證明可改善甲亢導致的不適臨床癥狀和體征，但是銀甲丹最關鍵的作用在于降TRAb，所以可以縮短甲亢療程，減少甲亢復發(fā)率。

5.2 夏枯草片

夏枯草片為成都森科制藥有限公司生產(chǎn)，功效為清火、散結、消腫。用法為每次4片，一天兩次口服。夏枯草對免疫具有免疫增強和免疫抑制雙向的調(diào)節(jié)作用。余教授多用夏枯草片來降TRAb和治療甲狀腺腫大。TRAB的下降速度個體之間差異很大，從每月降1 IU·L-1～6 IU·L-1都有，但同一個患者每月下降的數(shù)值基本有規(guī)律可循。若忽然沒有按規(guī)律下降或者不減反增，需加服夏枯草片。有時即使TRAb不高，如若初始FT3太高使得賽治使用劑量達20 mg qd，也可加夏枯草片輔助治療甲亢。甲狀腺2～3度腫大的患者可加夏枯草片改善甲狀腺腫大。臨床有患者TRAb正?；蜉^低，但亞甲亢反復輕度復發(fā)，使用銀甲丹加夏枯草片即可，無需使用ATD。

5.3 疏肝抑亢膏

中藥膏劑為余教授經(jīng)驗方疏肝抑亢膏，是江蘇省中醫(yī)院的自制輕膏，主治甲亢、更年期綜合征等有肝陽上亢證者。中藥組成如下：丹皮10 g，焦山梔9 g，虎杖15 g，郁金10 g，炒白芍20 g，炙遠志6 g，夏枯草20 g，連翹10 g，玄參15 g，煅牡蠣30 g。

6 131I

值得提出的是，131I治療已是美國和西方國家治療成人甲亢的首選療法，國外往往使用足劑量的同位素使甲亢患者直接轉變成甲減，然后終身使用優(yōu)甲樂替代治療，此種方法與口服MMI治療甲亢的利弊不再贅述。對于初發(fā)甲亢的患者可以通過初發(fā)時TRAb數(shù)值預估其甲亢療程，一般TRAB越大，療程越長，而且越易反彈。臨床上可進行嘗試性MMI治療，但需知此類患者療程較長且易復發(fā)，若效果不佳應充分告知患者口服MMI與同位素131碘治療的利弊，尊重患者的自身意愿選擇下一步治療方案。余教授認為建議同位素治療甲亢的情況如下：1.連續(xù)半年正規(guī)治療，TRAB持續(xù)大于40 IU·L-1；2.賽治總是減到一定量后出現(xiàn)甲功反彈，需要重新加量；3.停藥后復發(fā)大于三次，病程

大于4年。

總結 甲功三項決定賽治初始劑量，初始TRAb決定甲亢療程。短期大劑量的MMI并不能縮短整個疾病療程長短還會增加肝損風險。甲亢易復發(fā)的因素有：初始TRAb高、年輕人、生氣發(fā)火、工作壓力大、精神緊張、夜班多、負性生活事件、勞累、外感、吸煙、喝酒等。余教授囑患者不可自行停用賽治，需要每月復診以調(diào)整藥物劑量。余教授倡導甲亢患者應非高碘飲食，即不吃海帶紫菜等含碘量極高的食物，無需低碘飲食，建議患者少生氣發(fā)火、避免劇烈運動、注意休息。

參考文獻

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本文編輯：吳 衛(wèi)