李虹艾， 李幫濤， 劉 鸝， 鄒少秋， 崔 蘭， 海元平， 黃 婷， 向 偉

結(jié)核感染是白血病患者中少見的一類合并癥，但其在血液系統(tǒng)惡性疾病患者中患病率遠(yuǎn)高于普通人群，由于白血病合并結(jié)核病早期臨床癥狀不典型，如不能及時(shí)控制，病情發(fā)展迅速，臨床醫(yī)師對其缺乏足夠的認(rèn)識，易造成誤診或漏診，病死率高。目前我國有關(guān)白血病合并結(jié)核病的文獻(xiàn)報(bào)道多為小樣本或個(gè)案，本研究擬對國內(nèi)白血病合并結(jié)核病病例進(jìn)行分析，旨在探討國人白血病合并結(jié)核病的臨床特點(diǎn)及診治策 略。

1 材料與方法

1.1 檢索方法

使用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、重慶維普數(shù)據(jù)庫（CQVIP）、萬方電子期刊數(shù)據(jù)庫以及Pubmed數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為：“白血病”“結(jié)核”“化療”；英文檢索詞為：“l(fā)eukemia”“tuberculosis”“chemotherapy”。 檢 索截止時(shí)間為2018年7月。

1.2 文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象為確診白血病，并且治療過程中合并結(jié)核病的住院患者。白血病和肺結(jié)核的診斷分別參照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)和WS288-2008肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]；肺外結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌或結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性；②組織學(xué)檢查提示結(jié)核性改變且經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療有效。（2）文章類型為一次文獻(xiàn)，文獻(xiàn)為研究類型，研究因素類似，資料完整。（3）研究對象為中國人群。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象包含再生障礙性貧血、骨髓異常增生綜合征等其他血液系統(tǒng)惡性疾病或研究對象長期服用激素、免疫抑制劑等藥物；②重復(fù)的文獻(xiàn)或所分析的病例有重復(fù)者；③二次文獻(xiàn)，如綜述、講座或評論等；④數(shù)據(jù)不完整或缺乏基本數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，聯(lián)系作者也無法獲得者；⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)不明或未參照上述標(biāo)準(zhǔn)者；⑥樣本量太小、病例數(shù)少于5例的個(gè)例報(bào)告；⑦關(guān)于護(hù)理的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、閱讀入選文獻(xiàn)并提取資料，如遇到分歧，則討論解決或交由第三人協(xié)助裁定。采用流行病學(xué)研究的方法質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，這個(gè)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)由外部有效性（0～6分）、內(nèi)部有效性（0～6分）、信息完整性（0～3分）和其他（0～3分）4個(gè)方面組成，總分0～18，根據(jù)分值可判斷納入文獻(xiàn)的質(zhì)量水平。采用自制的資料表格提取材料，提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份、診斷標(biāo)準(zhǔn)、性別、年齡、例數(shù)等；②白血病及結(jié)核病的具體分型、治療方案、疾病轉(zhuǎn)歸、歸因病死率、危險(xiǎn)因素等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)研究文獻(xiàn)521篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終入選論文8篇[4-11]。采用文字配合表格給出納入研究的基本特征。見表1。

表1 白血病合并結(jié)核病的8項(xiàng)研究基本情況Table 1 Basic data extracted from 8 studies on tuberculosis in leukemia patients

表1（續(xù)）Table 1（continued）

2.2 研究對象性別、年齡分布

8篇文獻(xiàn)中，共計(jì)病例229例，其中男126例，女103例，男女比例為1.2∶1；患者年齡為9～80歲，平均43.9歲。

2.3 患病率及各亞組病例數(shù)分布

納入文獻(xiàn)中所診治的白血病總例數(shù)為5 874例，合并結(jié)核病的病例共229例，占3.9%。按結(jié)核感染部位分類，肺結(jié)核200例，肺外結(jié)核29例，分別占87.3%和12.7%；按白血病亞型分類，急性淋巴細(xì)胞白血病64例，急性髓系白血病151例，慢性淋巴細(xì)胞白血病4例，慢性髓系白血病10例，構(gòu)成比分別為27.9%、65.9%、1.7%和4.4%。見表2。有3篇文獻(xiàn)（共60例）對肺結(jié)核進(jìn)行分型，其中Ⅰ型無，Ⅱ型7例，Ⅲ型40例，Ⅳ型13例；肺外結(jié)核病例中，不同部位淋巴結(jié)結(jié)核20例，腸結(jié)核2例，胸椎椎體結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎、皮膚結(jié)核各1例，結(jié)核感染部位不明3例。

表2 白血病合并結(jié)核病病例具體分型Table 2 Prevalence of tuberculosis in terms of specific leukemia type

2.4 一般臨床特點(diǎn)

229例中204例（89.1%）病例以發(fā)熱為首要臨床表現(xiàn)，120例（52.4%）表現(xiàn)出持續(xù)高熱，僅13例（5.7%）出現(xiàn)低熱，30例（13.1%）出現(xiàn)盜汗，36例（15.7%）出現(xiàn)消瘦；明確為初診結(jié)核病的有130例，占56.8%；既往結(jié)核病治愈后復(fù)發(fā)15例，占6.6%，其余84例未明確說明是否為初診結(jié)核病。見表3。

2.5 結(jié)核病相關(guān)檢查

229例白血病合并結(jié)核病病例中，184例通過影像學(xué)檢查（包括X線片、CT、MRI）確診，109例結(jié)核菌素（PPD）試驗(yàn)陽性，98例通過診斷性抗結(jié)核確診，24例痰結(jié)核菌檢查陽性，18例病理活檢（肺活檢、淋巴結(jié)活檢）陽性，3例T細(xì)胞斑點(diǎn)（T-spot）試驗(yàn)陽性，2例支氣管鏡沖洗液涂片陽性，1例結(jié)核桿菌PCR測定陽性。見表3。

2.6 影像學(xué)表現(xiàn)

8篇文獻(xiàn)中有2篇未提及具體的影像學(xué)表現(xiàn)，6篇中共計(jì)136例描述了具體影像學(xué)表現(xiàn)（X線或CT）：其中存在纖維條索影、結(jié)節(jié)影、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)增大、空洞、胸腔積液、斑片狀陰影等，見表3。

2.7 預(yù)后

8篇文獻(xiàn)中有1篇[9]未報(bào)道其抗結(jié)核治療后具體預(yù)后，其余7篇共160例病例中，明確診斷后放棄治療25例；規(guī)范使用三聯(lián)或四聯(lián)一線抗結(jié)核方案治療的135例中107例有效，有效率79.3%；抗結(jié)核治療后癥狀消失時(shí)間平均為20 d，結(jié)核病穩(wěn)定時(shí)間平均7.5個(gè)月。28例無效，其中因結(jié)核病死亡6例，結(jié)核病歸因病死率為2.6%（6/229）。

表3 白血病合并結(jié)核病病例的臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查及影像學(xué)表現(xiàn)Table 3 Clinical manifestations， tuberculosis-specific examination， and specific imagingfindings of tuberculosis in leukemia patients

3 討論

我國是結(jié)核病流行地區(qū)，國家結(jié)核病的疾病負(fù)擔(dān)仍很大，2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查顯示，全國15歲及以上人群活動(dòng)性肺結(jié)核患病率高達(dá)459/100 000[12]。白血病是一類血液系統(tǒng)惡性疾病，本文分析國內(nèi)白血病合并結(jié)核病的患病率在1.2%～7.9%，平均患病率3.9%，為正常人群活動(dòng)性肺結(jié)核患病率（0.459%）的8.5倍，提示白血病患者較普通人群易患結(jié)核病[4-11]。

結(jié)核感染和疾病活動(dòng)與機(jī)體T細(xì)胞亞群數(shù)目、功能相關(guān)，T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)是參與抗結(jié)核的主要免疫反應(yīng)。白血病患者易合并結(jié)核病可能的機(jī)制：①白血病患者CD4+細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞功能下降，CD4+/CD8+比值下降[13]；②外周血中性粒細(xì)胞缺乏是其結(jié)核感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6，14-15]；③部分研究報(bào)道急性髓系白血病患者結(jié)核病患病率高于急性淋巴細(xì)胞白血病患者[16]，可能與其單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞功能障礙有關(guān)，但亦有部分研究提示兩者結(jié)核病患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義[6]。

白血病合并結(jié)核病的臨床表現(xiàn)以及體征不典型，結(jié)核病檢查方式多，但病原學(xué)檢出率低。本組病例中大部分（89.1%）以發(fā)熱為首要臨床表現(xiàn)，超過一半（52.4%）的病例表現(xiàn)為持續(xù)高熱，而典型結(jié)核中毒癥狀的病例不多，表現(xiàn)為消瘦、盜汗、低熱，分別占15.7%、13.1%、5.7%，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。

結(jié)核病相關(guān)檢查中，本組病例80.3%通過影像學(xué)檢查（包括X線片、CT、MRI）診斷，其次PPD試驗(yàn)（47.6%）和診斷性抗結(jié)核治療（42.8%）確診，而痰結(jié)核菌檢查、病理活檢（肺活檢、淋巴結(jié)活檢）檢出病例數(shù)分別僅占10.5%、7.9%，T-spot試驗(yàn)、支氣管鏡沖洗液涂片和結(jié)核桿菌PCR測定檢出病例分別僅3例、2例和1例。肺結(jié)核影像學(xué)檢查表現(xiàn)亦多樣，本組病例報(bào)道包括纖維條索影、結(jié)節(jié)影、縱隔和/或肺門淋巴結(jié)增大、空洞、胸腔積液、斑片狀陰影、粟粒狀結(jié)節(jié)影、心包積液、鈣化及胸膜粘連伴增厚等，約一半病例表現(xiàn)為纖維條索影，26.5%表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影，25.0%出現(xiàn)縱隔和/或肺門淋巴結(jié)增大，其余影像學(xué)陽性表現(xiàn)例數(shù)不多。結(jié)核感染影像學(xué)表現(xiàn)不典型可能與白血病易合并多種病原菌感染有關(guān)，這也是白血病合并結(jié)核病易漏診、誤診的重要原因之一。因此，積極完善檢查，多方面尋找結(jié)核感染證據(jù)以及綜合評價(jià)對該病的早期診斷和治療十分重要。毛文英等[15]認(rèn)為對于肺結(jié)核的診斷宜首選痰抗酸染色試驗(yàn)、痰培養(yǎng)以及臨床診斷，對于肺外結(jié)核宜首選PPD試驗(yàn)和組織學(xué)檢查。

白血病合并結(jié)核病經(jīng)過規(guī)范一線抗結(jié)核治療后有效率高。本組病例報(bào)道規(guī)范使用三聯(lián)或四聯(lián)一線抗結(jié)核方案治療的135例中107例有效，有效率高達(dá)79.3%，抗結(jié)核治療后癥狀消失時(shí)間平均20 d，結(jié)核病穩(wěn)定時(shí)間平均7.5個(gè)月。6例因結(jié)核病死亡，結(jié)核病歸因病死率為2.6%。關(guān)于抗結(jié)核治療與白血病化療是否相互影響的報(bào)道結(jié)論不一，部分研究認(rèn)為抗結(jié)核治療不受化療影響，且不影響化療安排[17]，另有研究報(bào)道白血病患者因抗結(jié)核治療推遲首次誘導(dǎo)化療，認(rèn)為兩者有影 響[6]。

本研究不足之處：①納入文獻(xiàn)中未檢索到涵蓋包括新疆等結(jié)核高發(fā)地區(qū)或全國每個(gè)地區(qū)，病例數(shù)亦不多，因此需更多不同地區(qū)尤其是結(jié)核病高發(fā)地區(qū)觀察、總結(jié)報(bào)道的相關(guān)數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步完善分析；②本研究未納入單純兒童相關(guān)研究，因此未能進(jìn)行兒童白血病合并結(jié)核病與成人病例特點(diǎn)的比較分析，日后亦需要納入兒童白血病相關(guān)研究的報(bào)道以進(jìn)一步完善。

綜上所述，白血病合并結(jié)核病患病率高，早期臨床表現(xiàn)以及體征不典型，病原學(xué)檢出率低，及時(shí)并且規(guī)范行抗結(jié)核治療有效率高。因此，多方面尋找結(jié)核感染證據(jù)、早期診斷以及規(guī)范治療是降低病死率的關(guān)鍵。