王國艷，周 彤

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

心律失常的臨床表現(xiàn)不具有特異性，輕者可無癥狀或僅輕度不適，嚴(yán)重者將發(fā)生危及生命的心律失常不良事件[1]，即心搏驟停、心源性猝死或電風(fēng)暴(24 h內(nèi)發(fā)生3次或3次以上持續(xù)性的室性心動過速或心室顫動)。當(dāng)血流動力學(xué)不穩(wěn)定即發(fā)生暈厥時，需及時給予復(fù)蘇或除顫急救。臨床研究表明，暈厥史、血流動力學(xué)穩(wěn)定的室性心動過速及心房顫動是危重心律失常的獨立危險因素[1]。而急性心肌梗死并發(fā)的惡性心律失常與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，包括伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定的新發(fā)心房撲動或心房顫動、室性心動過速、心室顫動和高度房室傳導(dǎo)阻滯，不包括再灌注心律失常[2]。臨床如何評價危重心律失常及心律失常緊急處理后的預(yù)后評估已成為目前心血管領(lǐng)域的研究熱點，但缺乏特異性血清學(xué)指標(biāo)對危重心律失常的評價，兩者的相關(guān)性已逐漸引起學(xué)者們的重視。目前，相關(guān)心血管生物標(biāo)志物不僅在心血管疾病領(lǐng)域體現(xiàn)出診斷與鑒別診斷價值，還對病情不良預(yù)后的風(fēng)險評估起到重要作用，可以及時反饋病情變化，指導(dǎo)治療[3]?，F(xiàn)通過闡述血清學(xué)指標(biāo)與危重心律失常及其臨床預(yù)后評估的關(guān)系，旨在為危重心律失常的臨床預(yù)測及其預(yù)后評估提供依據(jù)。

1 C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白是由肝臟產(chǎn)生的急性期炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，且高敏C反應(yīng)蛋白較C反應(yīng)蛋白更加敏感，可更好地預(yù)測評估心血管系統(tǒng)疾病。Nortamo等[4]在一項大樣本臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平與冠心病患者平均大于5年隨訪期間的心房顫動高風(fēng)險相關(guān)，考慮為炎癥反應(yīng)促進了心房重構(gòu)，可見高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平對冠心病患者的新發(fā)心房顫動具有重要預(yù)測價值。而Marcus等[5]橫斷面研究冠心病患者炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白與心房顫動之間的關(guān)系并未得出兩者之間的相關(guān)性，考慮主要原因為該研究的入選病例包含了已并發(fā)心房顫動的患者。高敏C反應(yīng)蛋白作為心血管疾病的重要參與因子，其高水平是原因還是后果一直存在廣泛爭議，高敏C反應(yīng)蛋白血清學(xué)高水平不僅與心房顫動及其類型相關(guān)，心房顫動患者復(fù)律或?qū)Ч芟谇霸撍降臏y定還可用于評估其復(fù)發(fā)率[6]。陣發(fā)性心房顫動經(jīng)射頻消融后可因左心房功能降低導(dǎo)致心房內(nèi)血栓形成傾向增加，在此期間炎癥反應(yīng)可能改變了心房的機械特性及電活動，從而使其功能降低，其中炎癥細胞因子高敏C反應(yīng)蛋白可在接受消融術(shù)后的前3 d高表達，進一步驗證炎癥可能是消融術(shù)后早期血栓栓塞事件風(fēng)險升高的重要因素,因此陣發(fā)性心房顫動經(jīng)射頻消融患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平的早期檢測有助于其管理治療[7]。同時，炎癥反應(yīng)在心血管疾病中的致心律失常作用也被證實，血清高敏C反應(yīng)蛋白高水平表達與冠狀動脈疾病患者危及生命的室性心律失常密切相關(guān)，可增加患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險[8]。

2 正五聚蛋白3

正五聚蛋白3是與C反應(yīng)蛋白同族且最具特征的急性期炎癥反應(yīng)蛋白，其在生理情況下保持<2 ng/mL的血清學(xué)低水平,在急性心肌梗死組織損傷時約6 h可迅速達峰值(10 ng/mL),較C反應(yīng)蛋白達峰時間短[9]。炎癥反應(yīng)中正五聚蛋白3作為動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，與心血管不良事件獨立相關(guān)，其主要來自損傷局部多種細胞(炎癥部位的血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和巨噬細胞等)，且高血清水平的正五聚蛋白3能更直接快速地反映血管內(nèi)皮功能障礙。Altay等[10]通過前瞻性研究血清正五聚蛋白3水平與急性心肌梗死患者5年隨訪長期預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，正五聚蛋白3作為新型生物標(biāo)志物，可以幫助識別具有早期主要不良心血管事件的風(fēng)險，包括危及生命的心律失常事件。Sezai等[11]研究顯示，術(shù)后心房顫動發(fā)病率較高的患者血清正五聚蛋白3水平顯著升高。而Holubcova等[12]在納入42例患者評估圍術(shù)期炎癥細胞因子與心房顫動的關(guān)系中，并未得出血清正五聚蛋白3水平對術(shù)后心房顫動有強預(yù)測價值。因此，血清正五聚蛋白3水平與圍術(shù)期心房顫動的關(guān)系仍需進一步研究。在保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者中，炎癥反應(yīng)是其重要的病理生理機制，此類患者一年內(nèi)心房顫動或心房撲動史與保留射血分?jǐn)?shù)心力衰竭急性失代償相關(guān)，同時促炎癥細胞因子正五聚蛋白3血清學(xué)水平會在失代償時或之前升高，隨后逐漸降低，與心肌舒張功能障礙緊密相關(guān)，因此參考正五聚蛋白3血清學(xué)水平變化及時對患者進行針對性的抗炎治療，對預(yù)后轉(zhuǎn)歸有重要意義[13]。

3 白細胞介素-6

白細胞介素-6是用于臨床評價的炎癥指標(biāo)，由免疫細胞、血管內(nèi)皮細胞、缺血心肌細胞等多種細胞產(chǎn)生，具有促炎和抗炎雙重效應(yīng)。Hijazi等[14]對炎性標(biāo)志物與口服抗凝藥物心房顫動患者不良心血管事件的關(guān)系進行研究發(fā)現(xiàn)，白細胞介素-6血清學(xué)基線高水平與該類患者死亡率增加獨立相關(guān)。導(dǎo)管射頻消融作為治療心房顫動的有效方法存在一定的復(fù)發(fā)率，Jiang等[15]將生物標(biāo)志物對心房顫動導(dǎo)管射頻消融后復(fù)發(fā)的評估作用予以全面的薈萃分析，共納入36項前瞻性研究，結(jié)果顯示消融前血清白細胞介素-6水平升高與心房顫動消融后復(fù)發(fā)高風(fēng)險相關(guān)，提示血清白細胞介素-6水平監(jiān)測有助于指導(dǎo)該類患者治療方案的優(yōu)化。白細胞介素-6可參與急性冠狀動脈綜合征的病理生理過程，與急性冠狀動脈綜合征并發(fā)的惡性室性心律失常甚至心源性猝死等事件相關(guān)，炎癥細胞因子白細胞介素-6水平升高可反映心血管疾病嚴(yán)重程度，且與隨之發(fā)生的危重室性心律失常密切相關(guān)[8]。扭轉(zhuǎn)型室性心動過速是可危及生命的室性心動過速，常伴有QT間期延長，而炎癥細胞因子白細胞介素-6與心肌細胞動作電位時程延長、QT間期延長、扭轉(zhuǎn)型室性心動過速風(fēng)險增加相關(guān)，因此白細胞介素-6的血清學(xué)水平監(jiān)測可能為抗心律失常治療提供新思路[16]。

4 可溶性基質(zhì)裂解素2

可溶性基質(zhì)裂解素2是白細胞介素-1受體家族成員，主要由心肌及血管內(nèi)皮細胞釋放產(chǎn)生，可通過心房纖維化誘導(dǎo)結(jié)構(gòu)重構(gòu)為心房顫動創(chuàng)造基質(zhì)條件，在校正其他風(fēng)險因素后，其血清學(xué)高水平仍具有預(yù)測冠心病患者新發(fā)心房顫動的價值[3]。心房顫動與心力衰竭相互影響，與患者預(yù)后相關(guān)，而可溶性基質(zhì)裂解素2不僅可作為心力衰竭風(fēng)險獨立預(yù)測因子，還是評估心房顫動發(fā)作后風(fēng)險升高的標(biāo)志物，其參與了心房顫動的發(fā)生發(fā)展過程。有資料顯示，急診心房顫動患者血清可溶性基質(zhì)裂解素2水平中位數(shù)高于門診心房顫動患者，同時急診入院的心房顫動患者中，部分患者診斷為心力衰竭，表明其血清學(xué)水平可預(yù)測心房顫動患者急診入院事件，評估心房顫動不良預(yù)后風(fēng)險[17]。一項前瞻性隊列研究也闡明了血清可溶性基質(zhì)裂解素2水平對心房顫動預(yù)后的作用：在非瓣膜性心房顫動患者中，可溶性基質(zhì)裂解素2血清學(xué)水平升高可獨立預(yù)測心力衰竭的發(fā)生，表明可溶性基質(zhì)裂解素2可能是評價心房顫動患者預(yù)后的有效生物標(biāo)志物[18]。關(guān)于致心律失常性右心室心肌病患者惡性心律失常高風(fēng)險的評估仍具有一定的挑戰(zhàn)性，在機械應(yīng)力下，心肌細胞能產(chǎn)生大量可溶性基質(zhì)裂解素2與白細胞介素-33結(jié)合，參與心臟疾病的病理生理過程，可見可溶性基質(zhì)裂解素2血清學(xué)水平與其心室功能和室性心律失常相關(guān)，因此檢測可溶性基質(zhì)裂解素2循環(huán)水平可用于評估致心律失常性右心室心肌病患者病情的嚴(yán)重程度，而大樣本前瞻性研究仍需進一步驗證實施[19]。

5 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α是一種多效性促炎癥細胞因子，為介導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，其血清學(xué)水平會在各種心血管疾病中升高。有臨床數(shù)據(jù)顯示，心臟術(shù)后心房顫動及心房顫動消融后復(fù)發(fā)高達50%，Zuo等[20]用0.05 ng/mL的腫瘤壞死因子-α模擬急性炎癥環(huán)境處理從野生小鼠體內(nèi)獲取的新鮮心房肌細胞以研究急性炎癥在該類心律失常中的作用，結(jié)果表明腫瘤壞死因子-α可迅速促進肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+自發(fā)性釋放，產(chǎn)生凈內(nèi)向電流，引起延遲后去極化，觸發(fā)期前收縮，并通過活性氧途徑促使心房顫動發(fā)生。代謝綜合征與心律失常及心源性猝死等不良心血管事件相關(guān)，高水平血清腫瘤壞死因子-α?xí)绊懶氖夜δ?，使心室細胞肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+自發(fā)性釋放；在代謝綜合征慢性促炎狀態(tài)下，Ca2+自發(fā)性釋放在活性氧物質(zhì)參與下更明顯，從而導(dǎo)致室性心律失常[21]。院外心搏驟?；颊呓?jīng)心肺復(fù)蘇搶救恢復(fù)自主循環(huán)的早期階段，機體仍處于炎癥狀態(tài)，主要出現(xiàn)以缺血及再灌注引起全身應(yīng)答為特點的復(fù)蘇后綜合征，導(dǎo)致院內(nèi)高死亡率。為研究心搏驟停恢復(fù)自主循環(huán)早期腫瘤壞死因子血清學(xué)水平與其生存率的相關(guān)性，Youngquist等[22]建立豬的心室顫動模型，觀察其腫瘤壞死因子血清學(xué)水平變化，結(jié)果顯示恢復(fù)自主循環(huán)15 min后的腫瘤壞死因子水平與3 h內(nèi)的死亡顯著相關(guān)，并指出該變化可預(yù)測心搏驟停死亡風(fēng)險，有利于早期干預(yù)。

6 N端腦鈉肽前體

N端腦鈉肽前體是一種不具有生物活性的直鏈多肽類激素，主要由心室分泌，參與心臟重構(gòu)，其血清學(xué)水平會因心肌缺血而顯著升高。心房顫動作為急診科最常見的心律失常，盡早評估心房顫動患者不良心血管事件風(fēng)險對于降低其死亡率具有重要意義，而血清N端腦鈉肽前體水平(>500 pmol/L)與心房顫動患者死亡風(fēng)險及不良心血管事件獨立相關(guān)，可為急診心房顫動患者提供早期的預(yù)后信息并指導(dǎo)患者管理[23]。為評估心房顫動抗凝治療過程中的死亡、腦卒中及出血不良事件，有學(xué)者將N端腦鈉肽前體用于ABC(Age，Biomarkers，Clinical history)風(fēng)險評分，該評分包括死亡、腦卒中及出血風(fēng)險評分[24-25]，從而為心房顫動患者風(fēng)險評估提供有效依據(jù)，并指導(dǎo)心房顫動患者個體化抗凝治療，同時，N端腦鈉肽前體血清學(xué)水平是心房顫動直流電復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，可指導(dǎo)心房顫動患者選擇合適的治療方案。此外，針對患有結(jié)構(gòu)性心臟病患者，測定N端腦鈉肽前體血清學(xué)水平還有助于預(yù)測評估心源性猝死風(fēng)險[26]。

7 半乳糖凝集素3

半乳糖凝集素3是β半乳糖苷酶結(jié)合凝集素超家族中唯一的嵌合型動物凝集素，是一種多功能蛋白質(zhì)，可由巨噬細胞、單核細胞等各類細胞產(chǎn)生。半乳糖凝集素3是心肌纖維化的重要介質(zhì)，可加重心肌重構(gòu)，其血清學(xué)水平與左心房纖維化程度密切相關(guān)[27]，對心房顫動早期診斷具有重要意義。研究表明，半乳糖凝集素3可作為心血管疾病診斷與預(yù)后的標(biāo)志物，心房顫動患者半乳糖凝集素3表達水平升高，尤其是在持續(xù)性心房顫動患者中，其血清學(xué)高水平與新發(fā)心房顫動獨立相關(guān)，同時可以獨立預(yù)測單次消融術(shù)后快速型房性心律失常的復(fù)發(fā)[28]。半乳糖凝集素3作為一種新型診斷及預(yù)后標(biāo)志物，有望成為新的治療靶點，Sciacchitano等[29]的研究顯示，半乳糖凝集素3與心房顫動發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)，而在校正心房顫動相關(guān)危險因素后，半乳糖凝集素3與心房顫動的相關(guān)性并不明顯，但可以作為預(yù)測未來心血管事件及其死亡率的新型血清學(xué)標(biāo)志物。致心律失常性右心室發(fā)育不良的右室心肌細胞脂肪改變增加了室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險，而半乳糖凝集素3作為一種纖維化標(biāo)志物參與了心肌纖維化及細胞外基質(zhì)重構(gòu)，為心律失常提供了理想的電異質(zhì)環(huán)境，其血清學(xué)水平是室性心律失常的獨立預(yù)測因子，與此類患者的心血管事件相關(guān)[30]。

8 尿 酸

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在正常情況下體內(nèi)尿酸水平處于平衡狀態(tài)并以尿酸鹽形式參與循環(huán)，而其血清學(xué)水平的升高與心血管疾病密切相關(guān)。近年來有研究報道了血清尿酸高水平與心臟節(jié)律紊亂的關(guān)系[31]：在多變量分析調(diào)整相關(guān)混雜因素后，尿酸高血清學(xué)水平與竇性心動過速獨立相關(guān)，且與心房顫動及心房顫動導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，但與心房顫動的關(guān)系可能有性別差異；在肥厚型心肌病患者中，多變量回歸分析顯示血清高尿酸水平與心室顫動密切相關(guān)。Zhao等[32]為總結(jié)導(dǎo)管消融后尿酸水平和心房顫動復(fù)發(fā)的相關(guān)性，共納入4項相關(guān)隊列研究并予以薈萃分析，結(jié)果顯示血清尿酸水平與導(dǎo)管消融后的復(fù)發(fā)風(fēng)險增加無相關(guān)性，但該項分析納入的研究較少，所以關(guān)于尿酸水平與心房顫動導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的相關(guān)性仍需進一步驗證。心力衰竭患者常因室性心律失常發(fā)生猝死，而置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器在心力衰竭患者猝死預(yù)防中有重要作用，因此室性心律失常的風(fēng)險評估有助于盡早施行預(yù)防措施。尿酸高血清學(xué)水平可能具有預(yù)測心力衰竭患者心室顫動的價值，可為心力衰竭患者選擇置入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療提供參考[33]。當(dāng)房室傳導(dǎo)異常，出現(xiàn)心動過緩，可導(dǎo)致暈厥甚至猝死，預(yù)后不佳。Mantovani等[34]采用橫斷面研究回顧分析了967例沒有痛風(fēng)病史的2型糖尿病樣本，結(jié)果表明中度尿酸水平升高患者一度房室傳導(dǎo)阻滯患病率增加，但尿酸水平的升高與高度房室傳導(dǎo)阻滯的相關(guān)性卻不明確，需進一步擴大樣本研究驗證。

9 小 結(jié)

近年，血清學(xué)指標(biāo)對危重心律失常及其預(yù)后的評估得到廣泛重視。臨床上，為減少心律失常事件發(fā)生，常需采取急救措施，而預(yù)防與早期識別更為重要。目前，遠程心電監(jiān)測設(shè)備已逐漸應(yīng)用于臨床，可早期識別危重心律失常，為臨床盡早實施導(dǎo)管消融、心臟起搏及心臟再同步治療等措施提供依據(jù)[35]。常用指標(biāo)C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、N端腦鈉肽前體及尿酸，其實用性較高，而正五聚蛋白3、可溶性基質(zhì)裂解素2及半乳糖凝集素3等指標(biāo)尚處于研究階段，但它們與危重心律失常關(guān)系密切，未來需進一步研究，以為臨床醫(yī)師提供更多輔助檢查方法。