周立立,江 洪,蔣慧平,楊 娟,向奕琳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，重慶 402160)

變應(yīng)性鼻炎是具有特應(yīng)性體質(zhì)的個體在接觸變應(yīng)原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性炎癥，臨床表現(xiàn)為打噴嚏、清涕、鼻癢、鼻塞等癥狀[1]。相關(guān)調(diào)查顯示,目前全球變應(yīng)性鼻炎患者已超過5億，患病率為10%～25%，并且其中1/4的患者同時合并哮喘[2]；而我國最新調(diào)查顯示國內(nèi)變應(yīng)性鼻炎患病率為4%～38%[3]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[4]。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，不僅與細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、環(huán)境衛(wèi)生相關(guān)，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫失衡在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病中也起重要作用；從免疫學(xué)方面來看，變應(yīng)性鼻炎是在一系列的細(xì)胞及細(xì)胞因子的相互作用下，使輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)1受到抑制、Th2細(xì)胞亢進(jìn)，最終導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞失衡的反應(yīng)[5-6]。研究顯示，機(jī)體內(nèi)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)受到維生素D抑制，而維生素D又利于Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，最終起到改善Th1/Th2細(xì)胞平衡失調(diào)的作用。同時相關(guān)調(diào)查也提示變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性鼻炎、哮喘、特異性皮炎、蕁麻疹等)的發(fā)病率增加與維生素D的缺乏密切相關(guān)[7-9]。除此之外，相關(guān)的臨床試驗也表明變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平明顯低于正常人。由于既往對維生素D的研究主要集中于鈣磷調(diào)節(jié)方面，關(guān)于其對人體免疫調(diào)節(jié)以及變應(yīng)性鼻炎中的作用機(jī)制并不明確。盡管有試驗表明變應(yīng)性鼻炎患者在治療過程中同時補充維生素D的臨床療效更加顯著，但維生素D仍未被列入治療變應(yīng)性鼻炎的臨床藥物中。本研究通過分析關(guān)于維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)對照試驗，從有效率、鼻部癥狀及血清25-羥維生素D的角度對其進(jìn)行評價，為維生素D在變應(yīng)性鼻炎的臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索維普、CNKI、CBM、萬方、Pubmed、EMBase、Medline、Cochrane等數(shù)據(jù)庫,檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫到2018年5月1日。中文檢索詞為維生素D、變應(yīng)性鼻炎；英文檢索詞為vitamin D、allergic rhinitis。同時手工檢索相關(guān)雜志紙質(zhì)版。語種僅限中文與英文。納入文獻(xiàn)為2018年5月1日之前國內(nèi)外公開發(fā)表的中文和英文論文，內(nèi)容為維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的隨機(jī)對照試驗,不包括其他語種的論文。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為經(jīng)皮膚點刺試驗確診或根據(jù)變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的診療指南確診的患者，年齡、性別、地域等不限。②對照組的干預(yù)方式為安慰劑或常規(guī)治療，試驗組則在對照組的治療基礎(chǔ)上同時補充維生素D。常規(guī)治療為臨床常用治療。③以治療后的有效率、總鼻部癥狀評分(total nasal symptom score,TNSS)、血清25-羥維生素D為觀察指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):①診斷不明確；②合并影響維生素D體內(nèi)代謝過程的肝臟、腎臟及其他的疾?。虎酆喜⑴c鈣或維生素D相關(guān)的疾??；④試驗前3個月內(nèi)補充維生素D；⑤試驗前6個月內(nèi)接受過鼻腔手術(shù)；⑥合并其他可能引起與變應(yīng)性鼻炎類似癥狀的鼻部疾??；⑦未公開發(fā)表的論文，無法獲取原文或者無法通過其他途徑獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3資料提取 根據(jù)制訂的標(biāo)準(zhǔn)，由兩人獨立選擇文獻(xiàn)、收集數(shù)據(jù)，且交叉核對；如果有分歧可協(xié)商解決，必要時由第三方人員(項目負(fù)責(zé)人)進(jìn)行評估。提取內(nèi)容為：①研究題目、發(fā)表時間、作者；②試驗中關(guān)鍵步驟的研究方法；③研究對象；④干預(yù)方式；⑤TNSS、有效率、血清25-羥維生素D等指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采取Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評價：①是否隨機(jī)分組以及方法是否準(zhǔn)確；②分配隱藏的實施；③采取盲法情況(研究者、受試者、結(jié)局評價等)；④隨訪過程中的失訪及退出情況；⑤是否有選擇性報告；⑥其他可能影響試驗結(jié)果的偏倚。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane官網(wǎng)最新的軟件RevMan 5.3.3完成Meta分析；計數(shù)資料用相對危險度(risk ratio，RR)進(jìn)行分析，連續(xù)性變量用均數(shù)差(mean difference，MD)進(jìn)行分析，同時給出95%置信區(qū)間(credibility interval，CI)。異質(zhì)性用χ2檢驗進(jìn)行分析，無異質(zhì)性(P>0.1且I2≤50%)則選擇固定效應(yīng)模型分析，有異質(zhì)性[P<0.1和(或)I2>50%]則分析原因，若可忽略則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，若無法忽略則進(jìn)行亞組分析或排除異質(zhì)性主要來源后進(jìn)一步分析。由于本研究所納入的研究在研究對象的年齡和結(jié)局指標(biāo)評定等方面存在一定差異，研究時若異質(zhì)性不可忽略，考慮異質(zhì)性可能由前述兩方面原因?qū)е?，仔?xì)尋找闡明原因并予以排除后進(jìn)一步分析或進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻(xiàn)的流程和基本特征 檢索獲得383篇文獻(xiàn)，評價分析后最終納入9個隨機(jī)對照試驗[10-18]，見圖1。納入的9個隨機(jī)對照試驗共計546例患者，其中試驗組269例，對照組277例。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價 所有研究使用隨機(jī)分配[11-18]；6個研究數(shù)據(jù)結(jié)果完整[10，12-15，18]，3個研究數(shù)據(jù)結(jié)果不完整[11，16-17]，但詳細(xì)說明原因；但納入研究的盲法實施較差，僅3個研究在試驗過程中實施雙盲[15-17]。見表2。所有研究的分配隱藏和結(jié)局評價時盲法的實施情況均未提及，無法對其風(fēng)險進(jìn)行分級；部分研究在隨機(jī)分配和試驗過程中實施盲法方面有詳細(xì)說明且方法正確；所有研究在結(jié)局完整性及選擇性報道方面均未發(fā)現(xiàn)明顯的偏倚。

2.3有效率 3個隨機(jī)對照試驗報告了研究對象的有效率，共計206例[12,14,18]。對照組103例，試驗組103例。納入研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示：試驗組治療變應(yīng)性鼻炎的有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.08～1.35，P=0.000 7)，見圖2。

2.4TNSS 5個隨機(jī)對照試驗報告了研究對象的TNSS，共計255例[10-11,13,16,18]。對照組130例，試驗組125例。納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 1，I2=84%)，見圖3。再次從研究對象、分配方式、實施方法、干預(yù)措施、結(jié)果評價、數(shù)據(jù)完整性等方面分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)納入的5項隨機(jī)對照試驗中1項隨機(jī)對照試驗的研究對象為兒童[16]，且結(jié)果評價方式不同，TNSS結(jié)合每立方米內(nèi)含的花粉粒數(shù)進(jìn)行了再次計算；其余4項隨機(jī)對照試驗均為成人，且TNSS未再次調(diào)整[10-11,13,18]；同時其他方面暫未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源。因此，在TNSS的Meta分析中排除該研究對象為兒童的隨機(jī)對照試驗[16]。剩余4項隨機(jī)對照試驗中樣本共計210例，對照組106例，試驗組104例。納入研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗組治療成人變應(yīng)性鼻炎鼻部癥狀評分低于對照組(MD=-1.74，95%CI-2.21～-1.27，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

常規(guī)治療：臨床廣泛使用的抗過敏、抗炎等對癥治療；結(jié)局指標(biāo)：①有效率；②總鼻部癥狀評分；③血清25-羥維生素D

表2 納入研究質(zhì)量評價

圖2 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎有效率的Meta分析

圖3 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎總鼻部癥狀評分的Meta分析

圖4 排除異質(zhì)性來源后總鼻部癥狀評分的Meta分析

2.5血清25-羥維生素D 5個隨機(jī)對照試驗報告了研究對象的血清25-羥維生素D含量，治療前各研究中變應(yīng)性鼻炎患者血清25-羥維生素D水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；共計333例[11-12,15,17-18]。對照組169例，試驗組164例。納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖5。再次閱讀全文后分析:2個隨機(jī)對照試驗的研究對象為兒童[15,17]，其余3個隨機(jī)對照試驗為成人[11-12,18]；將研究對象分為兒童及成人兩組后行亞組分析，結(jié)果提示異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖6。維生素D水平不僅與是否成年、補充方式有關(guān)，還與種族、性別、營養(yǎng)、遺傳、環(huán)境、日照時間的長短、甚至是不同膚色等相關(guān)，且納入研究均未就這些影響因素進(jìn)行仔細(xì)說明， 由此可見異質(zhì)性來源較復(fù)雜且依據(jù)現(xiàn)有資料難以尋找，因此，無法準(zhǔn)確得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的結(jié)論。

圖5 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎后患者血清25-羥維生素D的Meta分析

圖6 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎后患者血清25-羥維生素D亞組的Meta分析

3 討 論

變應(yīng)性鼻炎的一線用藥包括激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑等，在控制變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀方面療效尚可，但針對部分難治性變應(yīng)性鼻炎時療效欠佳。當(dāng)維生素D的活性代謝產(chǎn)物1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]與維生素D受體結(jié)合，可發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。維生素D受體在B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞表面均有表達(dá)，而且可以活化或抑制基因轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控變態(tài)反應(yīng)[19-20]。1,25(OH)2D在變應(yīng)性鼻炎中調(diào)節(jié)機(jī)制主要有以下幾方面：①抑制樹突狀細(xì)胞的分化和成熟[21]，樹突狀細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)中抗原呈遞功能最強大的細(xì)胞，也是啟動和維持Th2細(xì)胞免疫的關(guān)鍵，未成熟的樹突狀細(xì)胞主要參與攝取、加工抗原，而成熟的樹突狀細(xì)胞將轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)成為功能極強的抗原呈遞細(xì)胞；因此，1,25(OH)2D通過抑制單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞的分化和成熟在一定程度上有利于抑制Th2細(xì)胞免疫，從而起到改善Th1/Th2細(xì)胞失衡的作用。同時還能增強使樹突狀細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10的功能[22-23]以及Th2型趨化因子CC趨化因子17、CC趨化因子22的趨化作用削弱[24]；IL-10有抗炎、免疫抑制的功能，能抑制Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，抑制抗原呈遞及趨化因子的產(chǎn)生，從而起到控制控制變態(tài)反應(yīng)的作用。②抑制B細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，相關(guān)研究表明1,25(OH)2D在維生素D受體的介導(dǎo)下可抑制外周血B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，維生素D受體激動劑可阻礙Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的IgE體液免疫應(yīng)答[25]。③下調(diào)IL-12、IL-2、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等，上調(diào)IL-4、IL-10等[26-27]。同時國內(nèi)外多項研究均表明變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D較正常人明顯偏低，國外多項出生或出生前隊列研究顯示孕婦或哺乳期婦女補充維生素D可減少子女發(fā)生變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險[28-30]。綜上所述，1,25(OH)2D不僅通過抑制變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中的Th2細(xì)胞免疫使Th1/Th2細(xì)胞失衡得到改善，又在維生素D受體的介導(dǎo)下抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE以及Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中與B細(xì)胞、T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的生成、活化相關(guān)的部分細(xì)胞因子，最終達(dá)到有效改善變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀的目的。因此，考慮維生素D可能在變應(yīng)性鼻炎的治療中起到一定作用。

本研究通過Meta分析表明，聯(lián)合維生素D治療變應(yīng)性鼻炎在有效率及改善成人鼻部癥狀方面均優(yōu)于常規(guī)治療。納入的研究中，部分研究結(jié)果提示補充維生素D后變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平得到一定的改善；然而，由于維生素D在機(jī)體內(nèi)的代謝所受的影響因素多且復(fù)雜，如維生素D水平與年齡、種族、性別、營養(yǎng)、遺傳、環(huán)境、日照時間的長短，甚至是不同膚色等相關(guān)[31]，同時本研究所納入的研究均未就這些影響因素進(jìn)行仔細(xì)說明，分析過程中異質(zhì)性明顯，故受限于目前所獲得的數(shù)據(jù)及資料，暫無法排除異質(zhì)性而準(zhǔn)確得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的結(jié)論。雖然維生素D能提高變應(yīng)性鼻炎患者的治療有效率，同時有助于改善成人變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀，但仍然存在諸多不足，還需要進(jìn)行一些高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步佐證，同時為再次評價提供更多的研究依據(jù)，以期為維生素D治療變應(yīng)性鼻炎提供更加科學(xué)的證據(jù)。

本研究仍存在一些不足：① 9項研究中所納入的病例數(shù)均較少，分配隱藏的情況均不詳，同時僅3個研究提及盲法情況；②干預(yù)過程中，維生素D的使用劑量、時間、方式、頻率、療程等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致最終結(jié)果受到影響；③納入的9個研究的試驗療程均較短，而變應(yīng)性鼻炎是一個慢性、長期性的疾病，將短期的療效用于維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的療效評估，可能產(chǎn)生一定的偏倚；④本研究僅納入了已發(fā)表的中、英文論文，有發(fā)表偏倚和語言偏倚的可能；⑤由于維生素D在機(jī)體內(nèi)的代謝十分復(fù)雜，本研究收集資料有限，故暫無法得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的準(zhǔn)確結(jié)論。

總之，維生素D盡管在體內(nèi)代謝、免疫調(diào)節(jié)及在變應(yīng)性鼻炎中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，但其治療變應(yīng)性鼻炎的效果顯著。目前在變應(yīng)性鼻炎的防治中方法較多，如鼻用激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑、特異性免疫治療、中醫(yī)藥等，但各有缺點，如存在不良反應(yīng)、療程長、療效不肯定等。本研究表明維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的療效顯著，近年來1,25(OH)2D被視為調(diào)節(jié)體液免疫的重要因子，希望能為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機(jī)制提供一個新的研究靶點，同時為變應(yīng)性鼻炎在臨床的預(yù)防、診斷及治療提供一條新思路。