周立立,江 洪,蔣慧平,楊 娟,向奕琳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科，重慶 402160)

變應(yīng)性鼻炎是具有特應(yīng)性體質(zhì)的個體在接觸變應(yīng)原后由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜慢性非感染性炎癥，臨床表現(xiàn)為打噴嚏、清涕、鼻癢、鼻塞等癥狀[1]。相關(guān)調(diào)查顯示,目前全球變應(yīng)性鼻炎患者已超過5億，患病率為10%～25%，并且其中1/4的患者同時合并哮喘[2]；而我國最新調(diào)查顯示國內(nèi)變應(yīng)性鼻炎患病率為4%～38%[3]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢[4]。變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機制十分復(fù)雜，不僅與細胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、環(huán)境衛(wèi)生相關(guān)，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)免疫失衡在變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病中也起重要作用；從免疫學(xué)方面來看，變應(yīng)性鼻炎是在一系列的細胞及細胞因子的相互作用下，使輔助性T細胞(helper T cell,Th)1受到抑制、Th2細胞亢進，最終導(dǎo)致Th1/Th2細胞失衡的反應(yīng)[5-6]。研究顯示，機體內(nèi)Th2細胞免疫反應(yīng)受到維生素D抑制，而維生素D又利于Th1細胞免疫反應(yīng)，最終起到改善Th1/Th2細胞平衡失調(diào)的作用。同時相關(guān)調(diào)查也提示變應(yīng)性疾病(變應(yīng)性鼻炎、哮喘、特異性皮炎、蕁麻疹等)的發(fā)病率增加與維生素D的缺乏密切相關(guān)[7-9]。除此之外，相關(guān)的臨床試驗也表明變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平明顯低于正常人。由于既往對維生素D的研究主要集中于鈣磷調(diào)節(jié)方面，關(guān)于其對人體免疫調(diào)節(jié)以及變應(yīng)性鼻炎中的作用機制并不明確。盡管有試驗表明變應(yīng)性鼻炎患者在治療過程中同時補充維生素D的臨床療效更加顯著，但維生素D仍未被列入治療變應(yīng)性鼻炎的臨床藥物中。本研究通過分析關(guān)于維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的隨機對照試驗，從有效率、鼻部癥狀及血清25-羥維生素D的角度對其進行評價，為維生素D在變應(yīng)性鼻炎的臨床應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索維普、CNKI、CBM、萬方、Pubmed、EMBase、Medline、Cochrane等數(shù)據(jù)庫,檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫到2018年5月1日。中文檢索詞為維生素D、變應(yīng)性鼻炎；英文檢索詞為vitamin D、allergic rhinitis。同時手工檢索相關(guān)雜志紙質(zhì)版。語種僅限中文與英文。納入文獻為2018年5月1日之前國內(nèi)外公開發(fā)表的中文和英文論文，內(nèi)容為維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的隨機對照試驗,不包括其他語種的論文。

1.2納入與排除標準 納入標準:①研究對象為經(jīng)皮膚點刺試驗確診或根據(jù)變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的診療指南確診的患者，年齡、性別、地域等不限。②對照組的干預(yù)方式為安慰劑或常規(guī)治療，試驗組則在對照組的治療基礎(chǔ)上同時補充維生素D。常規(guī)治療為臨床常用治療。③以治療后的有效率、總鼻部癥狀評分(total nasal symptom score,TNSS)、血清25-羥維生素D為觀察指標。排除標準:①診斷不明確；②合并影響維生素D體內(nèi)代謝過程的肝臟、腎臟及其他的疾病；③合并與鈣或維生素D相關(guān)的疾??；④試驗前3個月內(nèi)補充維生素D；⑤試驗前6個月內(nèi)接受過鼻腔手術(shù)；⑥合并其他可能引起與變應(yīng)性鼻炎類似癥狀的鼻部疾?。虎呶垂_發(fā)表的論文，無法獲取原文或者無法通過其他途徑獲得相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3資料提取 根據(jù)制訂的標準，由兩人獨立選擇文獻、收集數(shù)據(jù)，且交叉核對；如果有分歧可協(xié)商解決，必要時由第三方人員(項目負責(zé)人)進行評估。提取內(nèi)容為：①研究題目、發(fā)表時間、作者；②試驗中關(guān)鍵步驟的研究方法；③研究對象；④干預(yù)方式；⑤TNSS、有效率、血清25-羥維生素D等指標。

1.4文獻質(zhì)量評價 采取Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對納入研究的質(zhì)量進行評價：①是否隨機分組以及方法是否準確；②分配隱藏的實施；③采取盲法情況(研究者、受試者、結(jié)局評價等)；④隨訪過程中的失訪及退出情況；⑤是否有選擇性報告；⑥其他可能影響試驗結(jié)果的偏倚。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane官網(wǎng)最新的軟件RevMan 5.3.3完成Meta分析；計數(shù)資料用相對危險度(risk ratio，RR)進行分析，連續(xù)性變量用均數(shù)差(mean difference，MD)進行分析，同時給出95%置信區(qū)間(credibility interval，CI)。異質(zhì)性用χ2檢驗進行分析，無異質(zhì)性(P>0.1且I2≤50%)則選擇固定效應(yīng)模型分析，有異質(zhì)性[P<0.1和(或)I2>50%]則分析原因，若可忽略則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，若無法忽略則進行亞組分析或排除異質(zhì)性主要來源后進一步分析。由于本研究所納入的研究在研究對象的年齡和結(jié)局指標評定等方面存在一定差異，研究時若異質(zhì)性不可忽略，考慮異質(zhì)性可能由前述兩方面原因?qū)е?，仔細尋找闡明原因并予以排除后進一步分析或進行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1納入文獻的流程和基本特征 檢索獲得383篇文獻，評價分析后最終納入9個隨機對照試驗[10-18]，見圖1。納入的9個隨機對照試驗共計546例患者，其中試驗組269例，對照組277例。納入文獻的基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入文獻的偏倚風(fēng)險評價 所有研究使用隨機分配[11-18]；6個研究數(shù)據(jù)結(jié)果完整[10，12-15，18]，3個研究數(shù)據(jù)結(jié)果不完整[11，16-17]，但詳細說明原因；但納入研究的盲法實施較差，僅3個研究在試驗過程中實施雙盲[15-17]。見表2。所有研究的分配隱藏和結(jié)局評價時盲法的實施情況均未提及，無法對其風(fēng)險進行分級；部分研究在隨機分配和試驗過程中實施盲法方面有詳細說明且方法正確；所有研究在結(jié)局完整性及選擇性報道方面均未發(fā)現(xiàn)明顯的偏倚。

2.3有效率 3個隨機對照試驗報告了研究對象的有效率，共計206例[12,14,18]。對照組103例，試驗組103例。納入研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.86，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示：試驗組治療變應(yīng)性鼻炎的有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.08～1.35，P=0.000 7)，見圖2。

2.4TNSS 5個隨機對照試驗報告了研究對象的TNSS，共計255例[10-11,13,16,18]。對照組130例，試驗組125例。納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 1，I2=84%)，見圖3。再次從研究對象、分配方式、實施方法、干預(yù)措施、結(jié)果評價、數(shù)據(jù)完整性等方面分析異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)納入的5項隨機對照試驗中1項隨機對照試驗的研究對象為兒童[16]，且結(jié)果評價方式不同，TNSS結(jié)合每立方米內(nèi)含的花粉粒數(shù)進行了再次計算；其余4項隨機對照試驗均為成人，且TNSS未再次調(diào)整[10-11,13,18]；同時其他方面暫未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源。因此，在TNSS的Meta分析中排除該研究對象為兒童的隨機對照試驗[16]。剩余4項隨機對照試驗中樣本共計210例，對照組106例，試驗組104例。納入研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.66，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗組治療成人變應(yīng)性鼻炎鼻部癥狀評分低于對照組(MD=-1.74，95%CI-2.21～-1.27，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻基本信息

常規(guī)治療：臨床廣泛使用的抗過敏、抗炎等對癥治療；結(jié)局指標：①有效率；②總鼻部癥狀評分；③血清25-羥維生素D

表2 納入研究質(zhì)量評價

圖2 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎有效率的Meta分析

圖3 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎總鼻部癥狀評分的Meta分析

圖4 排除異質(zhì)性來源后總鼻部癥狀評分的Meta分析

2.5血清25-羥維生素D 5個隨機對照試驗報告了研究對象的血清25-羥維生素D含量，治療前各研究中變應(yīng)性鼻炎患者血清25-羥維生素D水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；共計333例[11-12,15,17-18]。對照組169例，試驗組164例。納入研究間異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖5。再次閱讀全文后分析:2個隨機對照試驗的研究對象為兒童[15,17]，其余3個隨機對照試驗為成人[11-12,18]；將研究對象分為兒童及成人兩組后行亞組分析，結(jié)果提示異質(zhì)性明顯(P<0.000 01，I2=98%)，見圖6。維生素D水平不僅與是否成年、補充方式有關(guān)，還與種族、性別、營養(yǎng)、遺傳、環(huán)境、日照時間的長短、甚至是不同膚色等相關(guān)，且納入研究均未就這些影響因素進行仔細說明， 由此可見異質(zhì)性來源較復(fù)雜且依據(jù)現(xiàn)有資料難以尋找，因此，無法準確得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的結(jié)論。

圖5 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎后患者血清25-羥維生素D的Meta分析

圖6 維生素D治療變應(yīng)性鼻炎后患者血清25-羥維生素D亞組的Meta分析

3 討 論

變應(yīng)性鼻炎的一線用藥包括激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑等，在控制變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀方面療效尚可，但針對部分難治性變應(yīng)性鼻炎時療效欠佳。當(dāng)維生素D的活性代謝產(chǎn)物1,25二羥維生素D[1,25(OH)2D]與維生素D受體結(jié)合，可發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。維生素D受體在B細胞、T細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞表面均有表達，而且可以活化或抑制基因轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控變態(tài)反應(yīng)[19-20]。1,25(OH)2D在變應(yīng)性鼻炎中調(diào)節(jié)機制主要有以下幾方面：①抑制樹突狀細胞的分化和成熟[21]，樹突狀細胞是免疫調(diào)節(jié)中抗原呈遞功能最強大的細胞，也是啟動和維持Th2細胞免疫的關(guān)鍵，未成熟的樹突狀細胞主要參與攝取、加工抗原，而成熟的樹突狀細胞將轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)成為功能極強的抗原呈遞細胞；因此，1,25(OH)2D通過抑制單核細胞向樹突狀細胞的分化和成熟在一定程度上有利于抑制Th2細胞免疫，從而起到改善Th1/Th2細胞失衡的作用。同時還能增強使樹突狀細胞促進T細胞、單核/巨噬細胞產(chǎn)生白細胞介素(interleukin,IL)-10的功能[22-23]以及Th2型趨化因子CC趨化因子17、CC趨化因子22的趨化作用削弱[24]；IL-10有抗炎、免疫抑制的功能，能抑制Th2細胞分泌細胞因子，抑制抗原呈遞及趨化因子的產(chǎn)生，從而起到控制控制變態(tài)反應(yīng)的作用。②抑制B細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，相關(guān)研究表明1,25(OH)2D在維生素D受體的介導(dǎo)下可抑制外周血B細胞產(chǎn)生IgE，維生素D受體激動劑可阻礙Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的IgE體液免疫應(yīng)答[25]。③下調(diào)IL-12、IL-2、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等，上調(diào)IL-4、IL-10等[26-27]。同時國內(nèi)外多項研究均表明變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D較正常人明顯偏低，國外多項出生或出生前隊列研究顯示孕婦或哺乳期婦女補充維生素D可減少子女發(fā)生變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病風(fēng)險[28-30]。綜上所述，1,25(OH)2D不僅通過抑制變應(yīng)性鼻炎發(fā)病過程中的Th2細胞免疫使Th1/Th2細胞失衡得到改善，又在維生素D受體的介導(dǎo)下抑制B細胞產(chǎn)生IgE以及Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，還能調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中與B細胞、T細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞的生成、活化相關(guān)的部分細胞因子，最終達到有效改善變應(yīng)性鼻炎患者鼻部癥狀的目的。因此，考慮維生素D可能在變應(yīng)性鼻炎的治療中起到一定作用。

本研究通過Meta分析表明，聯(lián)合維生素D治療變應(yīng)性鼻炎在有效率及改善成人鼻部癥狀方面均優(yōu)于常規(guī)治療。納入的研究中，部分研究結(jié)果提示補充維生素D后變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平得到一定的改善；然而，由于維生素D在機體內(nèi)的代謝所受的影響因素多且復(fù)雜，如維生素D水平與年齡、種族、性別、營養(yǎng)、遺傳、環(huán)境、日照時間的長短，甚至是不同膚色等相關(guān)[31]，同時本研究所納入的研究均未就這些影響因素進行仔細說明，分析過程中異質(zhì)性明顯，故受限于目前所獲得的數(shù)據(jù)及資料，暫無法排除異質(zhì)性而準確得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的結(jié)論。雖然維生素D能提高變應(yīng)性鼻炎患者的治療有效率，同時有助于改善成人變應(yīng)性鼻炎患者的鼻部癥狀，但仍然存在諸多不足，還需要進行一些高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步佐證，同時為再次評價提供更多的研究依據(jù)，以期為維生素D治療變應(yīng)性鼻炎提供更加科學(xué)的證據(jù)。

本研究仍存在一些不足：① 9項研究中所納入的病例數(shù)均較少，分配隱藏的情況均不詳，同時僅3個研究提及盲法情況；②干預(yù)過程中，維生素D的使用劑量、時間、方式、頻率、療程等均無統(tǒng)一標準，可能導(dǎo)致最終結(jié)果受到影響；③納入的9個研究的試驗療程均較短，而變應(yīng)性鼻炎是一個慢性、長期性的疾病，將短期的療效用于維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的療效評估，可能產(chǎn)生一定的偏倚；④本研究僅納入了已發(fā)表的中、英文論文，有發(fā)表偏倚和語言偏倚的可能；⑤由于維生素D在機體內(nèi)的代謝十分復(fù)雜，本研究收集資料有限，故暫無法得出補充維生素D是否有助于改善變應(yīng)性鼻炎患者血清維生素D水平的準確結(jié)論。

總之，維生素D盡管在體內(nèi)代謝、免疫調(diào)節(jié)及在變應(yīng)性鼻炎中的作用機制十分復(fù)雜，但其治療變應(yīng)性鼻炎的效果顯著。目前在變應(yīng)性鼻炎的防治中方法較多，如鼻用激素、抗組胺藥、白三烯類受體拮抗劑、特異性免疫治療、中醫(yī)藥等，但各有缺點，如存在不良反應(yīng)、療程長、療效不肯定等。本研究表明維生素D治療變應(yīng)性鼻炎的療效顯著，近年來1,25(OH)2D被視為調(diào)節(jié)體液免疫的重要因子，希望能為變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病機制提供一個新的研究靶點，同時為變應(yīng)性鼻炎在臨床的預(yù)防、診斷及治療提供一條新思路。