伊 凡，王子怡，劉少康，馬 燕，汪 慧，鄧皖利

（1.烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院 新疆 830000；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海 201203）

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，好發(fā)于直腸及直腸與乙狀結(jié)腸交界處，在消化道腫瘤的發(fā)病率排第三位，屬于腫瘤疾病譜中的常見(jiàn)病與多發(fā)病。CRC的局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行播散性轉(zhuǎn)移是造成其癌癥死亡最常見(jiàn)的原因，嚴(yán)重威脅著人類健康與生命安全。西醫(yī)對(duì)CRC的病因尚未完全清楚，大體認(rèn)為以下因素與致癌有著密切關(guān)系：①飲食因素；②遺傳因素；③腸道息肉；④慢性炎癥刺激。此外還與精神因素、年齡基數(shù)、內(nèi)分泌因素、環(huán)境應(yīng)激能力、氣候因素、免疫功能失常及病毒感染等有密切關(guān)系，但尚需在一定條件下才能發(fā)生結(jié)直腸癌。相關(guān)研究表明，近年來(lái)我國(guó)CRC發(fā)病率及死亡率不斷增高，西醫(yī)目前綜合治療不外乎手術(shù)、化療、放療等相關(guān)手段，這些治療方法不僅會(huì)損害免疫功能，而且對(duì)于治療術(shù)后的預(yù)后也有一定的影，不良反應(yīng)及毒副反應(yīng)較為明顯[1,2]。查閱大量古籍發(fā)現(xiàn)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)在大腸癌的病程發(fā)展中起到重要作用，合理的辨證施治可以起到防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用，中醫(yī)藥的干預(yù)已成為大腸癌綜合治療中不可或缺的一部分。臨床中已有較多醫(yī)務(wù)工作者開(kāi)始轉(zhuǎn)向運(yùn)用中醫(yī)或者中西醫(yī)結(jié)合的模式治療CRC，從而尋求更為穩(wěn)妥安全的治療方案。長(zhǎng)期的臨床治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療能有效改善中晚期CRC患者的癥狀，延長(zhǎng)患者的生存期。已有研究表明中藥聯(lián)合化療可通過(guò)改善免疫功能、保護(hù)造血功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，而且更好的減輕或降低化療藥物相互作用產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，起到化療輔助作用[3,4]。但由于各家報(bào)道層次不齊，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床數(shù)據(jù)支持、判定指標(biāo)不一、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議、樣本量的選取不當(dāng)?shù)戎T多原因，影響了結(jié)論的可信性。因此，本研究使用薈萃分析進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合治療結(jié)直腸癌的方法，旨在探究其降低結(jié)直腸癌術(shù)后不良反應(yīng)或改善放化療后患者的生存質(zhì)量，為中醫(yī)藥治療CRC患者的安全性和有效性提供可靠的臨床數(shù)據(jù)支持，從而為今后的臨床治療結(jié)直腸癌開(kāi)辟新思路和新方法。

表1 Jadad量表的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索文獻(xiàn)范圍：數(shù)據(jù)庫(kù)選取中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、PubMed等相關(guān)業(yè)內(nèi)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索范圍，檢索日期設(shè)定為建庫(kù)之日起至2018年。中文檢索關(guān)鍵詞為“中西醫(yī)結(jié)合治療”、“中醫(yī)藥”、“結(jié)腸癌”、“直腸癌”、“結(jié)直腸癌”、“腸積”、“積聚”、“癥瘕”、“腸覃”、“腸風(fēng)”、“臟毒”、“下痢”、“鎖肛痔”，英文關(guān)鍵詞為“Integrated traditional Chinese and western medicine”、“Colorectal cancer”、“CRC”、“Traditional Chinese medicine”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索范圍依次查找。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評(píng)價(jià)工作手冊(cè)及PICO原則制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的篩查和評(píng)估[5]。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究的文獻(xiàn)資料均為RCT試驗(yàn)；②研究對(duì)象參照CRC診斷標(biāo)準(zhǔn)以及衛(wèi)生部制定的《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》；③CRC的中醫(yī)分型參照《中醫(yī)消化病診療指南》；④干預(yù)措施：治療組采用中醫(yī)藥治療（包括中草藥、中成藥、中藥提取物、中藥注射液、中藥灌腸、中醫(yī)適宜技術(shù)）或中醫(yī)藥與西醫(yī)相互結(jié)合治療；對(duì)照組單獨(dú)使用西醫(yī)治療模式；⑤結(jié)局指標(biāo)至少包括以下一項(xiàng)：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》“相關(guān)腫瘤中醫(yī)癥狀積分量化表”臨床癥狀評(píng)分、RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室檢查（腫瘤標(biāo)志物，大生化，T細(xì)胞亞群等方面）、WHO抗癌藥物急性毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)、ECOG組織的卡氏評(píng)分（Karnofsky，KPS）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、不嚴(yán)謹(jǐn)；②數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理選擇不正確；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、學(xué)術(shù)論文或者會(huì)議文章；④結(jié)局療效評(píng)定不全面、不規(guī)范或者未具體公布準(zhǔn)確結(jié)果的有關(guān)文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或者不良反應(yīng)報(bào)到及藥理學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究的文獻(xiàn)。

1.2.3 文獻(xiàn)篩選

此次研究先由3名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，遇到難以確定是否納入文獻(xiàn)則登記備案，然后根據(jù)全體研究人員共同意見(jiàn)裁定后給予解決。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Cochrane Handbook 5.3.3 RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并聯(lián)合Jadad質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行界定：1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量[6,7]。具體評(píng)分細(xì)則（表1）；對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)全面的質(zhì)量評(píng)估，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)的過(guò)程中，必須由受訓(xùn)的專業(yè)人員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行篩查評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究文獻(xiàn)資料采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05），并根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小。對(duì)納入資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），對(duì)度量衡單位相同的連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），不同者采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均以95%CI表示。如文獻(xiàn)數(shù)量充分，可行漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。所有數(shù)據(jù)采用Rev.Man 5.3軟件進(jìn)行分析。

圖1 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)篩選流程圖

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照CRC的中英文關(guān)鍵詞進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)檢索，從各類文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 892篇。使用Endnote X6軟件進(jìn)行查重，共剔除重復(fù)性文獻(xiàn)1 154篇，然后由本專業(yè)相關(guān)研究人員統(tǒng)一培訓(xùn)后閱讀文摘，了解試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，排除有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞研究、綜述、畢業(yè)論文、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、會(huì)議文獻(xiàn)及個(gè)例報(bào)道等相關(guān)文獻(xiàn)共645篇。最后嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)剩余的93篇文章進(jìn)行全文閱讀，最終篩選出合格文獻(xiàn)11篇，均為中文相關(guān)文獻(xiàn)，流程（圖1）。

2.2 基線分析及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

將符合標(biāo)準(zhǔn)的11篇[8-18]文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，按照文獻(xiàn)評(píng)分要求提取各項(xiàng)研究基本資料，納入的文獻(xiàn)特征（表2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 中醫(yī)癥候積分療效

納入文獻(xiàn)中共有11項(xiàng)試驗(yàn)研究將中醫(yī)癥候積分療效比較作為結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各項(xiàng)研究（P=0.90，I2=0%）無(wú)明顯的異質(zhì)性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療vs單純西醫(yī)治療組進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=4.21，95%CI（2.83，6.27），P=0.000 01]，研究表明中醫(yī)藥組聯(lián)合西醫(yī)治療組相比單純西醫(yī)治療組總有效率較高．用“倒漏斗”圖進(jìn)一步分析，圖形左右基本對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小（圖2）。

2.3.2 毒副反應(yīng)及不良反應(yīng)

納入文獻(xiàn)中共有7項(xiàng)試驗(yàn)研究將毒副反應(yīng)等不良反應(yīng)指標(biāo)變化作為結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各項(xiàng)研究（P=0.92，I2=0%）無(wú)明顯的異質(zhì)性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組vs西醫(yī)治療組進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=1.95，95%CI（1.33，2.87），P=0.0006]，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠有效降低西醫(yī)治療CRC的臨床毒副反應(yīng)，減輕患者的不良反應(yīng)等癥狀，較單純西醫(yī)治療相比有效率較高，由于樣本量不足難以用“倒漏斗”圖進(jìn)一步分析（圖3）。

表2 Meta分析納入11篇文獻(xiàn)的基本特征

圖2 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌患者的中醫(yī)癥候積分療效Meta分析森林圖及漏斗圖

圖3 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌患者的毒副反應(yīng)及不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.3.3 質(zhì)量監(jiān)控

本次納入研究中的11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中只有2篇[10,13]試驗(yàn)報(bào)到了脫落病例，其中1篇試驗(yàn)3位病例脫落是因?yàn)槭гL。另外1個(gè)試驗(yàn)共5例因?yàn)榛煷螖?shù)不足而退出，無(wú)失訪病例。以上均無(wú)因臨床癥狀不適而退出試驗(yàn)。

2.3.4 試驗(yàn)室檢查

納入文獻(xiàn)中共有6項(xiàng)試驗(yàn)研究將患者血液樣本檢查指標(biāo)變化作為結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各項(xiàng)研究（P=0.65，I2=0%）無(wú)明顯的異質(zhì)性，將中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組vs西醫(yī)治療組進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示其總有效率有顯著性差異[RR=2.23，95%CI（1.42，3.50），P=0.0005]，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠較好的改善患者臨床試驗(yàn)指標(biāo)，較與單純西醫(yī)治療組相比總有效率高，由于納入試驗(yàn)樣本數(shù)目不足難以用“倒漏斗”圖進(jìn)一步分析（圖4）。

圖4 中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌患者的試驗(yàn)室檢查Meta分析森林圖

3 討論

本次研究運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)全面的評(píng)價(jià)，研究分析中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)化療治療結(jié)直腸癌患者的臨床療效和安全性，為臨床治療結(jié)直腸癌患者提供新思路、新方法。最終研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療結(jié)腸癌可以有效改善患者的臨床癥狀，試驗(yàn)表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療CRC患者在中醫(yī)癥候療效、不良反應(yīng)率、降低化療對(duì)患者的毒副反應(yīng)及試驗(yàn)室檢查等相關(guān)方面的結(jié)局指標(biāo)，差異有顯著性。研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療組能夠較好的改善患者臨床試驗(yàn)指標(biāo)，有效降低西醫(yī)治療CRC的臨床毒副反應(yīng)，而且更好的減輕或降低化療藥物相互作用產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，起到化療輔助作用，減輕患者的不良反應(yīng)等癥狀。臨床中結(jié)直腸癌中期以抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)為治療目的，晚期以延長(zhǎng)生存期，提高生活質(zhì)量為研究目的。在文獻(xiàn)報(bào)道臨床治療過(guò)程中，分析發(fā)現(xiàn)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的特性，給予臨床醫(yī)務(wù)工作者提示應(yīng)該轉(zhuǎn)變對(duì)CRC中晚期的治療模式，逐漸由單純的手術(shù)或化療治療模式轉(zhuǎn)向中西醫(yī)結(jié)合治療，不僅能夠明顯改善患者癥狀，延長(zhǎng)患者生存期，還能夠減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療資源，體現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以人為本的理念。

研究也發(fā)現(xiàn)諸些不足之處：①納入的試驗(yàn)數(shù)據(jù)樣本量較為單薄，大部分納入試驗(yàn)研究的試驗(yàn)地點(diǎn)均在本國(guó)各大醫(yī)院，而且較為單一多為本地區(qū)選取研究點(diǎn)，很少有跨地區(qū)、跨省多家醫(yī)院聯(lián)合調(diào)查，針對(duì)于其他國(guó)家和地區(qū)的聯(lián)合基地的情況未見(jiàn)報(bào)道，所以文獻(xiàn)的總體質(zhì)量會(huì)偏低，影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。故在今后的臨床試驗(yàn)中尚需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如此才可以提供更具說(shuō)服力的循證依據(jù)；②試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告應(yīng)嚴(yán)格按照CONSORT聲明進(jìn)行規(guī)范化書(shū)寫[19]，這樣不僅使著作更顯嚴(yán)謹(jǐn)與規(guī)范，也方便閱讀者查閱與解讀；③試驗(yàn)中對(duì)于試驗(yàn)的分組大多為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，大部分的納入文獻(xiàn)閱讀過(guò)程中發(fā)現(xiàn)都僅僅是在文章中提及“隨機(jī)數(shù)字表法分組”，而實(shí)際并沒(méi)有具體闡述隨機(jī)分配方案的隱藏及分配原則，對(duì)于分組的具體細(xì)則方法過(guò)于簡(jiǎn)化。建議今后的試驗(yàn)分組盡量采用大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，不僅減少試驗(yàn)的誤差，還能使臨床數(shù)據(jù)更具有說(shuō)服力與可信度；④臨床試驗(yàn)研究中對(duì)于中醫(yī)癥候?qū)W的改變量化表沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)一的制式，隨意性較強(qiáng)，希望在今后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程參照相關(guān)疾病臨床中醫(yī)療效評(píng)價(jià)表進(jìn)行設(shè)計(jì)[20]；⑤本試驗(yàn)所納入的文獻(xiàn)均未給出具體的樣本計(jì)算方法，這對(duì)于試驗(yàn)研究樣本的估計(jì)難免造成選擇偏倚。文獻(xiàn)對(duì)于病人的依從性的報(bào)道也很少，部分文獻(xiàn)報(bào)道了脫落病例及失訪病例原因，其余文獻(xiàn)均未報(bào)道，影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。故在今后的試驗(yàn)研究過(guò)程中將此項(xiàng)作為一項(xiàng)試驗(yàn)研究指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道分析，有利于增強(qiáng)文章的可信度與嚴(yán)謹(jǐn)性；⑥本試驗(yàn)研究將不同的臨床干預(yù)措施進(jìn)行合并分析，按照試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施的不同分成研究亞組，將相同臨床干預(yù)方式視為一個(gè)亞組來(lái)看待。這樣只能觀察治療方法的總體療效趨勢(shì)，不宜得出具體藥物配伍量等相關(guān)方面確切的結(jié)論，會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果推論受到一定的限制。故在今后試驗(yàn)研究建議統(tǒng)一藥物劑量配伍。致此希望在今后的臨床試驗(yàn)和論文發(fā)表過(guò)程中，能有更多的臨床科研人員積極投身CRC病種的專項(xiàng)研究，增加樣本量、擴(kuò)大研究地域、精化試驗(yàn)研究方案，發(fā)表出更嚴(yán)謹(jǐn)更高質(zhì)量的論文，為臨床中治療結(jié)直腸癌患者提供新思路、新方法，共饗同道。