胡雨舟，李佳偉，郭 翌，汪源源，余錦華，常 才

1.復(fù)旦大學(xué)電子工程系，上海 200433；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，且發(fā)病年齡趨于年輕化[1］。術(shù)前明確診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可輔助臨床醫(yī)師決定手術(shù)方式，因此早期檢查和診斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。本研究基于影像組學(xué)理念，從浸潤性乳腺癌患者的乳腺超聲圖像出發(fā)，首先提取基于乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）[2］的高通量特征、基于尺度不變特征轉(zhuǎn)換（scale-invariant feature transform，SIFT）[3］的特征和基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）的特征，并結(jié)合患者臨床信息，形成一套相應(yīng)的特征體系。其次，在特征篩選部分，利用十折法bootstrap 100次，先用t檢驗進行單因素分析，再用最小化絕對值收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）[4］回歸模型進行多因素分析，最后按特征出現(xiàn)頻次選擇最優(yōu)特征組合，使用基于十倍交叉驗證的線性核支持向量機（support vector machine，SVM）分類器[5］對乳腺腫瘤同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行預(yù)測。

1 資料和方法

1.1 臨床數(shù)據(jù)

本研究主要包括2個數(shù)據(jù)集，記為數(shù)據(jù)集A和數(shù)據(jù)集B，均來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，且2個數(shù)據(jù)集中的數(shù)據(jù)不重復(fù)。數(shù)據(jù)集A是400幅乳腺超聲圖像，僅用來訓(xùn)練提取CNN特征所用的全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（fully convolutional neural network，F(xiàn)CN）。數(shù)據(jù)集B是380例女性乳腺癌患者的超聲圖像，用來研究乳腺超聲圖像特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性。數(shù)據(jù)集B的采集時間為2014年4月—2016年6月，患者年齡23～83歲（平均年齡52.03歲，方差11.06歲）。所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為浸潤性乳腺癌，均通過手術(shù)治療。每例患者都有若干幅乳腺超聲圖像，選擇其中最具代表性的1幅圖像進行分析。根據(jù)術(shù)中淋巴結(jié)冷凍切片檢查結(jié)果及術(shù)后石蠟包埋切片病理學(xué)檢查結(jié)果判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：前哨淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)兩者之一發(fā)生轉(zhuǎn)移即視為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。380例患者中，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移146例，未轉(zhuǎn)移234例。所有圖像均由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師進行手動分割，后續(xù)特征所需要的腫瘤區(qū)域界定基于該手動分割結(jié)果。

1.2 特征提取

1.2.1 基于BI-RADS的高通量特征

美國放射學(xué)會（American College of Radiology，ACR）開發(fā)了BI-RADS來標(biāo)準(zhǔn)化乳腺腫瘤的超聲描述。BI-RADS采用7個描述符來幫助分類，其中有5個描述符描述腫塊部分，分別是形狀、方向、邊緣、回聲特性和后方回聲特性[2］。

根據(jù)描述符設(shè)計460個基于BI-RADS的高通量特征，以量化和評估腫瘤，具體特征及其與BI-RADS描述符的對應(yīng)關(guān)系詳見文獻[6］。形態(tài)特征用于描述腫瘤的幾何特征，包括BI-RADS中的形狀、方向和邊緣，共15個。灰度特征反映原始乳腺超聲圖像中腫瘤區(qū)域的灰度級和直方圖分布，共16個。紋理特征反映圖像中詳細的、不可見的灰度變化和聯(lián)系。以下選擇6種紋理特征來顯示不同的腫瘤紋理特性：① 基于邊界的紋理特征表示腫瘤區(qū)域內(nèi)部與周圍區(qū)域灰度的區(qū)別，共15個。② 基于感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的紋理特征描述整個ROI中灰度級的分布，共6個。 ③ 灰度共生矩陣（gray-level cooccurrence matrix，GLCM）紋理特征描述在一定范圍內(nèi)的兩個灰度級強度頻率之間的指定空間線性關(guān)系，共23個。④ 灰度游程矩陣（gray-level run-length matrix，GLRLM） 紋理特征計算在給定方向上具有相同灰度的1組連續(xù)的共線圖像點的游程來表征紋理的粗糙度，共13個。⑤ 灰度區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）紋理特征反映小像素群的均勻性，共13個。⑥ 鄰域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone difference matrix，NGTDM）紋理特征衡量每個圖像像素的灰度與其鄰域灰度之間的差異，共5個。小波特征是應(yīng)用小波分解后的系數(shù)來表征不能被灰度和紋理特征直接反映的信息。離散小波變換將二維圖像分解成近似、水平、垂直和對角這4組分量，每組分量計算灰度和紋理特征。每組分量計算89個特征，共有356個小波特征。

1.2.2 基于SIFT的特征

SIFT算法是一種在尺度空間中尋找極值點，并提取其有關(guān)大小和方向描述子的方法[3］。SIFT特征是圖像的局部特征，與圖像大小和方向無關(guān)，對噪聲的容忍度好，且信息量豐富，區(qū)分度好[3］。本研究中，SIFT特征是基于乳腺腫瘤超聲圖像中ROI提取的。

SIFT特征的數(shù)據(jù)量很大，對1個極值點使用常見的4×4個種子點來描述，1個極值點就可產(chǎn)生128維的SIFT特征向量，而1幅圖像中存在很多個極值點，這樣整個特征的數(shù)量將十分龐大。為解決SIFT特征數(shù)據(jù)量過大的問題，采用計算機視覺領(lǐng)域常用的特征壓縮的方法。先使用高斯混合模型（Gaussian mixture model，GMM）[7］將原始SIFT特征用8個高斯分布函數(shù)去近似估計，再使用費舍爾向量（Fisher vector）根據(jù)GMM中的參數(shù)對SIFT特征進行特征壓縮[7-8］。GMM對樣本的概率密度分布進行估計，而估計采用的模型是幾個高斯模型的加權(quán)和[8］。每個高斯模型代表1個類，對樣本中的數(shù)據(jù)分別在幾個高斯模型上進行投影，就分別得到在各個類上的概率，本研究采用了8個類。使用費舍爾向量壓縮后，每幅圖像的SIFT特征維度相同，為2 048維。

1.2.3 基于CNN的特征

近年來，CNN研究吸引了很多學(xué)者的關(guān)注。在醫(yī)學(xué)圖像研究領(lǐng)域，CNN被廣泛用于實現(xiàn)圖像的自動分割[9-10］。根據(jù)相關(guān)研究，CNN中的特征圖代表圖像中的有用信息，是一種新型的有效特征[11］。FCN[12］是CNN在圖像分割中的一種經(jīng)典運用，是一種端到端的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可對每個像素點進行有效分割。

本研究基于經(jīng)典的VGG-16網(wǎng)絡(luò)設(shè)計了一個FCN來對數(shù)據(jù)集A中的圖像進行訓(xùn)練，網(wǎng)絡(luò)的輸入為乳腺超聲灰度圖像，標(biāo)簽為手動分割結(jié)果。網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)見圖1，圖1B是圖1A中Block的具體結(jié)構(gòu)。Conv代表卷積層，M×N×H表示卷積層的卷積核為M×N，特征圖數(shù)為H。Deconv是反卷積層，K代表該反卷積實現(xiàn)了K倍上采樣。Max pooling代表最大池化層，該網(wǎng)絡(luò)中最大池化層的窗口大小為2×2，步長為2。BN為批量標(biāo)準(zhǔn)化（batch normalization）層，ReLU為修正線性單元（rectified linear unit），Sum是累加層，Dropout是隨機丟棄層。對該網(wǎng)絡(luò)，隨機初始化各層的參數(shù)，學(xué)習(xí)率0.000 1，衰減率0.000 1，批大小20，動量0.9，訓(xùn)練了1 000個循環(huán)。

對訓(xùn)練后的網(wǎng)絡(luò)，將數(shù)據(jù)集B中380例患者的ROI圖像輸入FCN。根據(jù)文獻[11］，較深卷積層的特征圖可提取更深層、更有效的信息。本研究選擇Block 13中卷積層的512個特征圖，使用類似2.2.2中的方法，將原始的512個特征圖采用8個高斯分布函數(shù)去近似估計，并使用費舍爾向量對GMM中的參數(shù)進行壓縮，最后每個圖像提取了8 192個CNN特征。

1.2.4 臨床信息

經(jīng)與醫(yī)師討論，加入3個重要的患者臨床信息，即年齡、腫瘤大小和腫瘤位置。腫瘤大小是將超聲圖像中的像素點數(shù)乘以采樣時顯示使用的圖像尺度。腫瘤位置根據(jù)實際超聲檢查時腫瘤是否在乳房的外上象限來判定。本研究將這些易獲取且重要的臨床信息也視為特征，來進行后續(xù)的特征篩選與分類預(yù)測。

1.3 特征篩選

提取完所有特征后，每例患者共得到10 703個特征，從不同方面描述乳腺腫瘤特性。但這個特征集的維度極其巨大，有些特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系并不密切。為選擇相關(guān)性最大的特征來進行分類預(yù)測，特征篩選必不可少。為使特征篩選更具有普適性，篩選時使用十折bootstrap的方法。每次bootstrap將樣本隨機分成10等份，依次使用其中的9份進行特征篩選，因此每次bootstrap依次使用342例樣本進行10次特征篩選。本研究進行了100次bootstrap，共進行了1 000次特征篩選，記錄下每個特征出現(xiàn)的次數(shù)。

具體特征篩選包括單因素分析和多因素分析兩部分。首先，對特征集使用t檢驗方法進行單因素分析，計算每個特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性，篩選出其中P＜0.05（差異有統(tǒng)計學(xué)意義）的特征[13］。其次，采用LASSO回歸模型對特征進行多因素分析[4］。LASSO回歸模型通過在最小化計算中加入1個L1范數(shù)作為懲罰項來調(diào)整復(fù)雜度，從而得到1個較為精煉的模型，使得某些系數(shù)收縮到零。復(fù)雜度調(diào)整程度由參數(shù)λ來控制，λ越大，對變量較多的線性模型的懲罰力度越大，最終模型中的變量就越少。本研究通過十倍交叉驗證法得到最優(yōu)λ值。最后，獲取最優(yōu)λ值對應(yīng)的權(quán)重，其中非零權(quán)重對應(yīng)的特征即為篩選出的最相關(guān)特征。

1.4 分類預(yù)測

對篩選后的特征集，采用1個十倍交叉驗證的線性核SVM分類器來構(gòu)建預(yù)測系統(tǒng)[5］。每次將380例患者的數(shù)據(jù)分成10等份，342例用于訓(xùn)練，38例用于測試，進行十折遍歷。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、準(zhǔn)確率、靈敏度和特異度來衡量模型的優(yōu)劣[14］。整個方法的流程圖如圖2所示。

圖2 整體流程圖

2 結(jié) 果

2.1 SIFT描述子的作用

圖3A、3B分別是1幅已選取ROI的乳腺超聲圖像的醫(yī)師手動分割結(jié)果和計算機提取的SIFT特征的描述子分布，紅色線條表示SIFT描述子的位置、大小和方向。由圖3可見，腫瘤內(nèi)部的紅色線條數(shù)遠少于腫瘤外部，表明腫瘤內(nèi)部的SIFT描述子數(shù)量遠少于腫瘤外部。腫瘤內(nèi)部灰度不均勻區(qū)域也會出現(xiàn)大量SIFT描述子。同時，SIFT描述子的方向和大小對腫瘤周圍區(qū)域的灰度變化也很敏感。因此，SIFT描述子在表征腫瘤內(nèi)部均勻程度、腫瘤邊界位置、腫瘤周邊區(qū)域灰度分布等方面都有不錯的效果。

圖3 SIFT描述子的作用

2.2 LASSO模型特征篩選

圖4展示了bootstrap中某一次LASSO模型中不同 λ值下模型的均方誤差（mean squared er-ror，MSE），其中紅色的點為MSE均值，上下的灰色區(qū)域代表置信區(qū)間。置信區(qū)間越大，表明MSE可能值的范圍越大，MSE的結(jié)果越不穩(wěn)定。從圖4中可以看到，λ 較大（0.01＜ λ ＜0.1）時，即選取的特征較少時，模型的性能相近，MSE較低且較置信區(qū)間小，表明模型的效果較好且較穩(wěn)定。隨著 λ 值不斷變小，MSE的均值和置信區(qū)間隨之增大，表明隨著懲罰力度變小，相關(guān)性相對較小的特征降低了模型的性能。選取保證MSE最小所需特征時的 λ 值，在圖4中用實線標(biāo)出。

2.3 分類結(jié)果

在數(shù)據(jù)集B中，對于100次使用十折法bootstrap的特征篩選結(jié)果，按特征出現(xiàn)次數(shù)將其進行排序，出現(xiàn)次數(shù)越多的特征對模型的作用越大，排序越靠前。表1展示了利用排序前N個特征建立的使用十折法線性核SVM分類器的分類結(jié)果。可以看到，使用特征數(shù)為50～150個時建立的分類器效果相近。特征數(shù)較少時，分類器的效果不佳，表明僅使用某幾個特征預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效果并不理想。而特征數(shù)過多時，特征的冗余則降低了分類的準(zhǔn)確率。選取AUC最大時的特征數(shù)，為100個。

圖4 不同 λ值下LASSO模型的MSE

表1 不同特征數(shù)下分類器的分類效果

表2 加入CNN特征與不加CNN特征的分類結(jié)果比較

表2比較了加入CNN特征與不加入CNN特征時最優(yōu)的分類結(jié)果。由表2可見，加入CNN特征后，使用100個特征構(gòu)成的預(yù)測結(jié)果比不加入CNN特征時有明顯提升。表明CNN特征的加入能有效地提高分類的準(zhǔn)確率，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測有幫助。

對于數(shù)據(jù)集B中的380例患者，圖5使用100個特征的十倍交叉驗證線性核SVM分類器模型的ROC曲線。該線性核SVM分類器的AUC為0.903，準(zhǔn)確率為82.6%，靈敏度為90.6%，特異度為69.9%。

3 討 論

乳腺癌嚴(yán)重危害女性健康。根據(jù)中國國家癌癥研究所統(tǒng)計，2015年確診患乳腺癌的中國女性約為268 600人，占全部女性新發(fā)癌癥人數(shù)的15.09%[15］。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌預(yù)后的重要指標(biāo)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率可達90.5%，反之僅為53.6%[16］。原發(fā)乳腺癌在局部生長擴散的同時，可通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）。前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）是原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移必經(jīng)的第一批淋巴結(jié)。如果前哨淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)也極有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移[17］。因此，術(shù)前明確淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移非常重要。

超聲檢查由于非侵入性、無輻射性和實時性的優(yōu)點，是診斷乳腺癌最普遍和最有效的方法[18］，不但能對乳腺癌原發(fā)灶進行定性和定位，還可檢測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。但由于大部分腋窩淋巴結(jié)的超聲特征不典型，超聲檢查并不能明確診斷。此外，由于腋窩的結(jié)構(gòu)較深，某些較小的淋巴結(jié)易漏診。如果能根據(jù)乳腺癌原發(fā)灶的超聲圖像特征，找到其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系，實現(xiàn)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測，從而對高風(fēng)險患者進行重點排查，這對提高腋窩淋巴結(jié)檢查的效率和準(zhǔn)確率均有一定意義。

利用乳腺癌病灶超聲圖像預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在臨床上引起了關(guān)注。李燕等[19］對95例浸潤性乳腺癌患者進行分析，利用肉眼觀察提取了乳腺腫瘤超聲圖像的5個定性特征，最后取得AUC為0.783 8、準(zhǔn)確率為70.79%、靈敏度為81.82%、特異度為64.29%的結(jié)果。時兆婷等[20］回顧性分析335例浸潤性乳腺癌患者的臨床病理及超聲資料，認為年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級和邊緣成角數(shù)為影響腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。但以上研究均基于醫(yī)師觀察，特征不夠豐富，預(yù)測的準(zhǔn)確率也有待提高。

針對乳腺腫瘤超聲檢查時腋窩淋巴結(jié)體積小、特征不典型和容易漏診的情況，本研究提出基于乳腺超聲圖像特征預(yù)測乳腺腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法。由表2結(jié)果可見，分類器的AUC為0.903，準(zhǔn)確率為82.6%，靈敏度為90.6%，特異度為69.9%。與文獻[19］相比，在更大量的數(shù)據(jù)上實現(xiàn)了更好的分類結(jié)果。同時，CNN特征的使用較好地提高了分類器的分類性能。最后使用的100個特征包括46個CNN特征、42個SIFT特征、10個BI-RADS特征和2個臨床信息。2個臨床信息是腫瘤位置和大小。10個BI-RADS特征分別為2個形態(tài)特征、1個紋理特征和7個小波特征，其中2個形態(tài)特征是描述腫瘤邊緣粗糙程度，1個紋理特征是描述腫瘤內(nèi)部回聲特性。從最后篩選的特征結(jié)果來看，腫瘤邊緣粗糙程度、內(nèi)部回聲特性、位置是否在外上象限及腫瘤大小都是臨床醫(yī)師在實際檢查中可關(guān)注的問題。分類器模型效果良好，經(jīng)過篩選后的特征對乳腺腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有較好的區(qū)分作用，表明篩選出的乳腺腫瘤超聲圖像特征與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間有一定的關(guān)聯(lián)。本研究能為超聲科醫(yī)師在進行淋巴結(jié)超聲檢查時提供轉(zhuǎn)移可能性的參考，幫助他們對患者進行更準(zhǔn)確、更有針對性的檢查。

為實現(xiàn)基于乳腺超聲圖像特征預(yù)測乳腺腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本研究基于乳腺腫瘤超聲圖像特點和重要的患者信息設(shè)計了相應(yīng)的特征體系，并對特征進行基于單因素分析和多因素分析的特征篩選，將篩選后的特征集在1個使用十倍交叉驗證法的線性核分類器中實現(xiàn)了AUC=0.903的效果，表明該方法是有效的，能為臨床醫(yī)師進行乳腺腫瘤淋巴結(jié)檢查提供轉(zhuǎn)移可能性的參考。本研究的主要貢獻有4點：一是結(jié)合乳腺超聲圖像特征和臨床信息，設(shè)計了乳腺超聲圖像特征體系，且特征易獲取；二是提出了利用CNN特征描述乳腺腫瘤超聲圖像的方法，并證明了該特征對分類結(jié)果有較大幫助；三是在特征數(shù)量眾多的情況下，實現(xiàn)了嚴(yán)格而有效的特征篩選；四是在一定程度上實現(xiàn)了對乳腺腫瘤腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測。