燕 麗 王勝資 田 姝 李 驥 宋新貌 朱文嘉

(復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院放療科 上海 200031)

鼻腔鼻竇腫瘤發(fā)病率低,僅占人類腫瘤的0.2%～0.8%,占上呼吸道惡性腫瘤的3%左右,其中最常見的病理類型是鱗狀細胞癌[1-2]。由于解剖位置的特點,大部分患者在就診時已處于中晚期階段(多累及眼眶、顱底、腦部等)[3]。侵犯眼眶的晚期鼻腔鼻竇鱗癌(sinonasal squamous cell carcinoma,SNSCC)的治療有多種方式,以聯(lián)合手術(shù)切除、放療、化療等綜合治療為主[4-5]。有學者主張摘除眼球為主的大范圍手術(shù),認為保留眼球會限制手術(shù)范圍而導致近期復發(fā)及遠期生存受損[6],但摘除眼球會致患者毀容,失去視覺功能,造成生活質(zhì)量嚴重下降;也有學者提出縮小手術(shù)范圍,將累及眼眶的SNSCC患者分為3類(累及僅局限眼眶骨壁者、穿越眼眶壁骨膜者及侵犯眶內(nèi)軟組織者)作為眼球摘除手術(shù)的適應(yīng)證[7-8]。NCCN治療指南以治療獲益及眼球功能保護為目的,對于累及眼眶內(nèi)容物的患者,傾向于采用眼球剜除手術(shù),反之傾向于保存眼球及聯(lián)合放化療的綜合治療[9]。Safi等[10]和Nishimura等[11]指出同步放化療保護眼球治療晚期上頜竇鱗癌患者與非器官保護手術(shù)聯(lián)合放化療相比,生存獲益相似。

內(nèi)鏡的應(yīng)用是一種圖像引導下的手術(shù)方式,使局部視野更清晰,有助于腫瘤邊界的確定[12]。近年來鼻內(nèi)鏡手術(shù)適應(yīng)證不斷擴大,手術(shù)切除范圍包括雙側(cè)紙樣板、眼眶骨膜、前顱底骨質(zhì),甚至部分腦組織[13]。鼻內(nèi)鏡下手術(shù)治療侵及眼眶的鼻腔鼻竇腫瘤也有其獨特的優(yōu)勢,在鼻內(nèi)鏡下單純經(jīng)鼻腔或內(nèi)鏡輔助經(jīng)鼻腔和鼻外切口雙徑路手術(shù)治療可以取得比較好的臨床預后[14],但其對眼眶侵犯者眼球保留的可行性尚未見報道。

調(diào)強放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)的引入可獲得更優(yōu)化的劑量分布、更精確的靶區(qū)覆蓋以及對周圍重要器官更好的保護[15-17],且保留與傳統(tǒng)放療相似的局部控制率和總體生存率[18]。

本研究旨在進一步探究累及眼眶的SNSCC的治療策略。

資料和方法

臨床資料回顧性分析2007年1月至2017年5月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院確診并行放療、手術(shù)、化療或聯(lián)合治療的累及眼眶的SNSCC患者資料,共計44例,經(jīng)病理活檢確認為鱗癌。其中4例患者失訪,其余40例患者均有完整的病史記錄和隨訪資料。排除其他病理類型的鼻腔鼻竇腫瘤,入我院治療時曾在外院做過治療,接受手術(shù)放化療等綜合治療后補充放療,術(shù)后復發(fā)再次治療,病史不全及中途放棄治療的患者。侵犯眼眶的SNSCC定義為腫瘤侵及眶壁、眶筋膜、底壁、眶尖、內(nèi)直肌、眼球等部位。所有患者治療前均行鼻腔+頸部增強MRI、肺CT、腹部B超等檢查,以明確腫瘤侵犯范圍以及遠處轉(zhuǎn)移情況。所有患者入組前均簽署知情同意書,經(jīng)多學科探討確定治療方案。

化療31例患者接受1次以上的化療,非同步采用TP或TPF方案:多西他賽(docetaxel,T)70 mg/m2,d1;順鉑(cisplatine,P)25 mg/m2,d1～3;原發(fā)部位腫瘤巨大的患者根據(jù)情況加用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,F)700 mg/m2,d1～4;21天為一個周期。同步化療采用鉑類單藥或TP方案,根據(jù)骨髓抑制情況調(diào)整化療藥物的劑量。

手術(shù)手術(shù)目的是完全切除腫瘤,手術(shù)方式分為鼻內(nèi)鏡術(shù)和開放性手術(shù)。在考慮原發(fā)灶位置、累及范圍、美容需要及功能保存的前提下,采用鼻內(nèi)鏡下腫瘤切除,上頜骨全切或次全切、鼻側(cè)切、顱面聯(lián)合進路術(shù)等。

放療采用三維適形常規(guī)放療(3-dimensional conformal radiotheraphy,3DCRT)或IMRT,常規(guī)分割放射治療2 Gy/次,5次/周,放療劑量50～70 Gy。原發(fā)灶依病變范圍采用2野或3野照射,篩竇病灶采用6MV-X線和9～12 Mev電子線混合照射,以減少視神經(jīng)和視交叉劑量,楔形板改善照鼻部病灶累及范圍廣泛者,予上頸部預防性照射;上頸部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者,同側(cè)上頸部予治療性照射,劑量55～60 Gy,同側(cè)下頸部予預防性照射,劑量50～55 Gy。采用劑量-體積直方圖評估放療計劃,治療計劃標準化并覆蓋至少95%的PTV范圍。脊髓最大劑量限于45 Gy,視神經(jīng)、視交叉和腦干限于54 Gy。

隨訪治療結(jié)束后患者進行相應(yīng)的放射影像學檢查,評估腫瘤縮退情況,術(shù)后第1年每2～3個月回訪,第2年每3～6個月回訪,第3～5年每6個月回訪。入組患者均規(guī)律隨訪,包括門診臨床檢查、CT或MRI檢查,部分患者每半年到1年行鼻窺鏡檢查。

統(tǒng)計學分析采用R語言(版本3.4.1)軟件及Survival、Survminer、Ggplot2軟件包進行數(shù)據(jù)分析和制圖,生存分析采用Kaplan-Meier法,組間比較使用Log-rank檢驗。隨訪截止時間點為2017年9月。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一般情況40例患者中,男性24人,女性16人;中位年齡為57歲(32～82歲);均為T3～T4期,T3期7人,T4a期18人,T4b期15人;6人就診時有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其中3人為N1,3人為N2;就診時無遠處轉(zhuǎn)移。術(shù)前放療患者19人,術(shù)后放療患者12人,9人未行手術(shù);手術(shù)患者中16人行鼻內(nèi)鏡,15人行開放性手術(shù)。40例患者中僅有2例行眼球摘除手術(shù):其中1例(T4a)治療近9年后復發(fā),再次手術(shù)時摘除眼球,2個月后死亡;另1例(T4b)為腫瘤侵犯眼眶內(nèi)容物,初次手術(shù)時行眼眶內(nèi)容物剜除術(shù),治療8年后非腫瘤性死亡。23人采用IMRT,17人采用3DCRT。

40例患者的中位生存時間為38個月(4～116個月),末次隨訪時,20人死亡,15人復發(fā),9人轉(zhuǎn)移,既復發(fā)又轉(zhuǎn)移者4人,所有患者的5年總生存率(overall survival,OS)為62.5%±8.5%(圖1A),5年局部無復發(fā)率(local-regional free survival,LRFS)為62.4%±9.6%(圖1B),5年無轉(zhuǎn)移率(distant-metastasis free survival,DMFS)為77.0%±7.2%(圖1C)。T3、T4a和T4b患者生存結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049,圖2)。

圖1 患者生存情況分析Fig 1 Survival analysis of patients

不同手術(shù)方式患者的生存分析16例為開放性手術(shù)(鼻側(cè)切、上頜骨截除等),15例為鼻內(nèi)鏡手術(shù),兩組的5年OS分別為92.9%±6.9%和48.1%±11.1%,未手術(shù)患者的5年OS為41.7%±11.3%,開放性手術(shù)患者較鼻內(nèi)鏡手術(shù)和未手術(shù)患者生存率更高,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.067,圖3)。年齡、性別、腫瘤分期等影響生存率的因素在開放性手術(shù)、鼻內(nèi)鏡手術(shù)和未手術(shù)患者之間差異均無統(tǒng)計學意義。

圖2 不同T分期患者的總體生存分析
Fig 2 Survival analysis of patients with different T stages

圖3 不同手術(shù)方式患者的總體生存分析
Fig 3 Survival analysis of patients with different surgery approaches

不同手術(shù)和放療順序患者的生存分析19例接受術(shù)前放療,12例接受術(shù)后放療,9例接受單純放療。術(shù)后放療生存效果有更好的趨勢,其次為術(shù)前放療,單純放療最差,但3組之間5年OS差異無統(tǒng)計學意義(圖4)。

放療相關(guān)統(tǒng)計分析23例行IMRT,17例行3DCRT,平均劑量分別為(67.94±2.84)Gy和(65.2±3.96)Gy,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.011),而5年OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.863,圖5)。

術(shù)前和術(shù)后放療的平均劑量分別為(65.39±0.87)Gy和(67.76±0.71)Gy,單純放療的平均劑量最高,為(68.87±0.66)Gy(P=0.017)。3組患者均采用接近根治性的放療劑量。

圖4 不同手術(shù)和放療順序患者的總體生存分析
Fig 4 Survival analysis of patients with different radiotherapy sequences and surgery

IMRT:Intensity modulated radiotherapy;3DCRT:3-dimensional conformal radiotherary.

圖5 不同放療方式患者的總體生存分析
Fig 5 Survival analysis of patients with different radiotherapy approaches

圖6 化療對患者總體生存的影響
Fig 6 Effect of chemotherapy on overall survival of patients

鼻內(nèi)鏡手術(shù)和開放性手術(shù)的平均放射治療劑量分別為(65.25±3.70)Gy和(67.22±3.47)Gy,鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者的放療劑量高于開放性手術(shù)患者,但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.126)。

31例進行1次以上的化療,9例未行化療,其中4人為T3期,3人為T4a期,2人為T4b期,T4b期患者未化療的主要原因是基礎(chǔ)情況差而無法耐受。未化療患者和化療患者相比,5年OS差異無統(tǒng)計學意義(P=0.230,圖6)。

討 論

多數(shù)鼻腔鼻竇腫瘤患者首次就診時即處于中晚期,腫瘤侵及眼眶者高達50%,原發(fā)篩竇及蝶竇更易累及眼眶。眼眶累及是鼻腔鼻竇腫瘤患者的顯著不良預后因素之一[19-20]。對這部分患者的治療方式存在爭議,既往有學者主張摘除眼球的手術(shù)方式,近來研究認為對于原發(fā)腫瘤突破眼眶骨膜者推薦不保留眼球術(shù)式,反之通過保留眼球的手術(shù)聯(lián)合放療等綜合治療,同樣可以取得很好的生存獲益,患者5年OS為40%～60%[21-23]。本研究中累及眼眶的SNSCC患者5年OS高達60%,且僅有2例患者采用剜除眼球的手術(shù)方式,分析原因:一是入組患者中61.4%為T3及T4a期,累及眼眶內(nèi)軟組織的相對較少;二是入組患者大多采用手術(shù)、放化療等綜合治療方式,高比例的術(shù)前放化療、開放性手術(shù)及鼻內(nèi)鏡手術(shù)、更高的放療劑量都是改善OS的因素。

隨著鼻內(nèi)鏡的引入,即使前顱底腫瘤也可以獲得最佳切除,因此減少了術(shù)后并發(fā)癥、保全了患者面容,提高了患者生活質(zhì)量[24]。對于累及眼眶的鼻腔鼻竇腫瘤,通過鼻內(nèi)鏡可以實現(xiàn)篩板切除、淚囊鼻腔吻合、眶骨膜切除、視神經(jīng)減壓甚至眼球剜除,遠期不良反應(yīng)及復發(fā)率均有所降低[25],鼻內(nèi)鏡在少數(shù)累及眼眶的鼻腔鼻竇腫瘤患者中可以獲得安全的腫瘤切除[26]。本研究中,16例患者接受鼻內(nèi)鏡手術(shù),18例患者接受開放性手術(shù)包括鼻側(cè)切及上頜骨截除術(shù),2例摘除眼球的患者中,1例初治時行上頜竇截除聯(lián)合眼內(nèi)容物剜除術(shù),1例為鼻內(nèi)鏡治療后二次復發(fā)而行眼球摘除手術(shù)。我們的研究結(jié)果顯示,開放性手術(shù)組OS較高,但差異無統(tǒng)計學意義,可能是由于入組患者數(shù)量較少。所有手術(shù)患者均采用聯(lián)合放化療的綜合治療模式,未手術(shù)患者則因為不同的原因而采用姑息放化療的方式,這部分患者生存效果最差,但差異無統(tǒng)計學意義,因此認為對于無法手術(shù)的患者,姑息放化療依然有一定的意義。

我們進一步探究手術(shù)和放療聯(lián)合的模式、術(shù)前與術(shù)后及姑息放化療的差別。Fernstrom等[27]報道,對于初治晚期無法手術(shù)的SNSCC患者,術(shù)前放化療是有意義的,平均放療劑量為48 Gy。本研究44例患者中,21例采用術(shù)前放療,13例采用術(shù)后放療,術(shù)后放療生存效果有更好的趨勢,其次為術(shù)前放療,單純放化療最差(P=0.058)。累及眼眶的SNSCC患者均為晚期患者,累及眼眶同時也多累及其他手術(shù)難以切除的部位(如面頰、齒槽骨等),臨床上多采用先誘導放化療,縮小原發(fā)灶再行后續(xù)手術(shù),顯示出不錯的遠期生存獲益。

本研究中,無論術(shù)前還是術(shù)后,患者放療劑量都達到根治劑量,術(shù)前放療和術(shù)后放療的平均劑量分別為65.39和67.76 Gy,單純放化療的放療平均劑量高達68.84 Gy,由此推測本組患者具有較高的生存率可能與放療劑量提高有關(guān)。本研究中25人采用IMRT,相比于3DCRT,IMRT劑量明顯提高,但是在OS上并未產(chǎn)生明顯獲益,而其對患者的放療不良反應(yīng)是否有改善需要進一步探究。

提高累及眼眶的SNSCC患者的治療效益及遠期生存率,仍然是目前需要迫切探究的難點。本研究的意義在于探索在保留患者眼球和眼功能的前提下,如何有效進行手術(shù)、放化療的綜合治療來提高患者的整體生存率。對于保存眼球的患者,IMRT是否可以進一步提升患者眼功能,改善長期生存質(zhì)量,鼻內(nèi)鏡手術(shù)如何更好地配合放療改善遠期生存等,仍然需要進一步的臨床研究和大樣本的循證醫(yī)學研究來證明。