龔皓鳴 吳建博 沈 杰 宋鐘娟

(復旦大學附屬華東醫(yī)院藥劑科 上海 200040)

預計到2050年,中國老齡人口將達到總人口的31%,進入重度老齡化階段[1]。老年人隨著機體功能減退,常罹患多種疾病,多重用藥現象非常普遍。國內調查顯示,有51.33%的老年人每天服藥,其中18.74%的老年人同時服用3種藥物,2.52%的老年人同時服用6種以上藥物[2],因此老年人是藥源性疾病的高危人群。

潛在不適當用藥(potentially inappropriate medication,PIM)是指在使用藥物的過程中出現的藥物相關不良事件及后果(如骨折、高鉀血癥、嗜睡和認知損害等)高于藥物帶來的臨床獲益。PIM主要體現在不合理的藥物適應證、不合理的聯合用藥以及不合理的用法用量[3]。PIM是導致老年人發(fā)生藥物不良反應(advere drug reaction,ADR)的主要危險因素。美國 1/3 的住院老人曾經發(fā)生過 ADR,其中 25%～95%可以通過減少PIM加以預防[4]。此外,PIM還導致醫(yī)療資源的浪費[5]。對老年人進行處方優(yōu)化以減少PIM的發(fā)生,從臨床和經濟角度考慮都是必要的。

目前常用的PIM評價標準是Beers標準[6-7]、STOPP/START標準[8-9]及2015年歐洲7個國家協作開發(fā)的EU(7)-PIM list[10]。閆妍等[11]根據我國的實際情況開發(fā)了中國老年人潛在不適當用藥目錄。本研究綜合采用國內外相關標準對復旦大學附屬華東醫(yī)院老年住院患者 PIM進行回顧性分析,揭示老年住院患者PIM 的發(fā)生率,繼而分析PIM的影響因素,為進一步做好老年人的合理用藥工作提供依據。

資料和方法

病例選擇選取2016年7月至2017年6月我院內科≥70歲的老年住院患者800例,查詢病史記錄,記錄患者姓名、病歷號、性別、臨床診斷、醫(yī)保類型、用藥情況等。排除住院期間死亡病例。本次研究未統計中成藥。

判斷標準的建立綜合Beers標準(2015版)、STOPP/START標準、EU(7)-PIM list以及中國老年人潛在不適當用藥目錄,基于我院實際用藥情況,去除危險強度低的藥物(如單獨使用氯吡格雷)及爭議較大的藥物(如老年女性使用雌激素)。多沙唑嗪雖有直立性低血壓、尿失禁等風險,但是睡前服用治療老年男性患者前列腺肥大表現出良好的安全性,本研究未將其納入統計。歐洲的EU(7)-PIM list把銀杏葉提取物列入不適宜用藥,認為其作為抗癡呆藥療效尚不確切,且有直立性低血壓風險;但在我國實際使用中已經證實,銀杏葉提取物對老年人神經系統和心血管系統的作用顯著,所以未將其納入統計。最終納入與用藥相關的Beers標準(2015版)29條,其中藥物相關15條,診斷或疾病相關11條,藥物相互作用相關3條),STOPP/START標準(29條/9條),EU(7)-PIM list 28條,中國老年人潛在不適當用藥目錄32條,以及常見的和說明書不一致的PIM 3條。各標準合并重復條目后:藥物相關條目26條(表1),疾病或診斷相關條目12條(表2),藥物相互作用相關條目5條(表3),處方遺漏相關條目9條(表4)。

病例評價評價內容包括患者的基本信息、現病史、既往史、過敏史、長期醫(yī)囑、臨時醫(yī)囑及必要的實驗室檢查結果,如血清肌酐值(serum creatinine,Scr)等。患者的腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)采用Cockcroft-Gault公式計算。GFR =[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×Scr(mL/min)],女性:GFR×0.85。

表1 與藥物相關的PIMTab 1 PIM associated medication

表2 與診斷或疾病相關的PIMTab 2 PIM associated with diagnosis and disease status

表3 老年患者應避免的藥物相互作用Tab 3 Drug interactions that should be avoided in geriatric patients

Charlson合并癥指數(Charlson comorbidity index,CCI)是一種基于患者所患疾病數目及嚴重程度且涉及權重因素的評分系統,可對患者合并癥情況進行積分量化評價,作為判斷患者預后、死亡率預測的指標[12]。本研究采用CCI對患者共病情況進行評估。

統計學處理將評價后的病例資料錄入SPSS 19.0統計分析軟件,采用頻數統計方法、χ2檢驗中的獨立性檢驗及多因素Logistic回歸分析進行統計分析,P<0.05為差異有統計學意義。

表4 按照start標準篩查出的處方遺漏情況Tab 4 Prescription omission revealed by START criteria

結 果

患者基本資料選取我院呼吸內科、內分泌科、腎內科以及消化內科老年住院患者各200例,共800例,對其資料進行回歸性分析(表5),男性508例(63.5%),女性292例(36.5%),其中70～79歲432例(54.0%),80～89歲330例(41.2%),90歲及以上38例(4.8%),平均年齡(79.2±7.1)歲。

主要診斷及用藥數量診斷疾病≤4種者497例(62.1%),>4種者303例(37.9%)。平均用藥數量(15.3±6.5)種,最多者用藥31種(包括長期醫(yī)囑和臨時醫(yī)囑)。

在800例患者中,有360例(45.0%)存在PIM。其中與藥物相關的PIM 468例次,與疾病或診斷相關的PIM 110例次,藥物相互作用相關的PIM 46例次,處方遺漏相關的PIM 104例次。122例(15.3%)患者存在1種PIM,154例(19.3%)存在2種PIM,79例(9.9%)存在3種PIM,14例(1.7%)存在4種PIM,1例(0.1%)存在5種PIM。藥物相關PIM中頻度最高的是鎮(zhèn)靜催眠藥,包括苯二氮卓類和唑吡坦、佐匹克隆。疾病或診斷相關PIM最大的問題也是使用大量的鎮(zhèn)靜催眠藥,尤其是認知功能受損的患者;此外,還有80歲以上老年患者過多使用阿司匹林以及慢性腎功能不全患者(GFR<30 mL/min)使用損傷腎功能的藥物。最常見的藥物相互作用相關PIM是地高辛與地爾硫卓、維拉帕米、胺碘酮、螺內酯及克拉霉素的合用(21例),應當盡量避免合用。處方遺漏相關PIM中頻度最高的是2型糖尿病患者在無腎功能受損的情況下未使用二甲雙胍(31例)。

表5 老年患者發(fā)生PIM影響因素的單因素分析Tab 5 The single factor analysis for the PIM in geriatric patients

PIM影響因素的單因素分析采用χ2檢驗中的獨立性檢驗篩選自變量,單因素分析結果見表5。除醫(yī)保類型、性別以及CCI外,年齡、用藥數量以及GFR與PIM的發(fā)生存在關聯,差異有統計學意義(P<0.05)。

PIM影響因素的多因素分析以單因素分析中有統計學意義的年齡、用藥數量及GFR為自變量,以PIM作為因變量Y,按照αin=0.05,αout=0.10的標準,采用逐步向前法建立Logistic回歸方程。根據Logistic回歸對自變量的要求,將多分類變量進行啞變量化(表6)。結果顯示(表7),80～89歲(OR=0.917)以及90歲以上(OR=0.795)患者相比于70～79歲更不容易發(fā)生PIM;用藥數量多的患者量少的發(fā)生PIM的概率更高:6～10種、11～15種、16～20種及>20種的OR值分別為1.018、2.231、4.334及1.687);GFR低的患者相比GFR高的患者更容易發(fā)生PIM(GFR<15 mL/min,OR=1.416;GFR:15～29 mL/min,OR=1.348)。

表6 自變量的賦值及啞變量設置Tab 6 The assignment of independent variables and dummy variable settings

R:Reference.

表7 老年住院患者發(fā)生PIM的多因素Logistic分析結果Tab 7 The results of the multivariate Logistic analysis for PIM in geriatric patients

R2=0.116,R2=0.175(adjusted),χ2=10.357,P>0.01.

討 論

中國老年人潛在不適當用藥目錄共納入了13大類72種/類藥物,同時把藥物分為A、B兩個警示等級。與國外判斷標準相比,該目錄涵蓋的藥物范圍比較少,且未進行臨床推廣。Beers標準(2015版)、STOPP/START和EU(7)-PIM list等是目前廣泛使用的評價老年患者PIM的標準,但均有一定的局限性,如Beers標準(2015版)存在未覆蓋用藥不足或過量的情況及缺乏具體用藥調整建議等缺點[13]。因此本研究綜合采用以上4種標準對我院老年住院患者 PIM進行回顧性分析,以期更全面地評價老年住院患者PIM。研究結果顯示,45%的患者存在PIM,顯著高于采用1～2種判斷標準的篩查結果,表明綜合采用多種判斷標準能更全面篩查老年人PIM[14-15]。

本次研究中最常見的PIM是鎮(zhèn)靜催眠藥的使用。與年輕人相比,老年人使用苯二氮卓類藥物后更容易發(fā)生認知功能損害,尤其是長效苯二氮卓類藥物,有潛在的精神運動性損害,會增加摔倒、骨折、譫妄等風險。因此對于老年失眠患者,建議首先采用非藥物治療手段。

本研究結果顯示,年齡和用藥數量是老年住院患者發(fā)生PIM的影響因素。70～79歲年齡組相較于80～89歲以及90歲以上年齡組更容易出現PIM,這與韓吉等[14]和孫笑琳等[16]的研究結論不一致,可能是由于科室用藥習慣的差異,有些高齡患者身體虛弱,用藥更為謹慎,導致用藥數量更少。發(fā)生PIM的風險隨著用藥數量的增加而上升,這與多數研究結論一致[14,16]。

本研究考察了CCI對老年患者PIM發(fā)生的影響,結果顯示CCI分數升高,發(fā)生PIM的風險并未顯著增加,這與Stock等[17]的研究結論不一致,可能與入選患者自身情況及病史完整性等因素有關。

本研究首次考察了GFR對老年患者PIM的影響,結果顯示隨著腎功能損傷程度加重,發(fā)生PIM的可能性顯著升高。除了標準中羅列的慢性腎?、艏壱陨?GFR<30 mL/min)應避免應用的藥物以外,同時多重用藥可能會加劇腎功能的損傷和減退,此次調查發(fā)現諸多老年患者從入院到出院Scr一直處于上升的狀態(tài),用藥過程中應密切監(jiān)測腎功能。

根據START標準篩選的用藥遺漏只是針對住院期間的用藥情況,對其出院以后的長期用藥以及依從性均未作出評價,這可能會導致研究結果出現偏差。加強患者隨訪及依從性評價是我們下一步的研究方向。

老年患者偏愛使用中成藥,而住院患者用藥的主觀性較弱,中成藥使用較少,且缺少相關的標準總結,本次研究未納入統計,但是不應忽略這一現象。中藥的相互作用和不良反應較多[18],醫(yī)護人員尤其是藥師應加強對中藥制劑不良反應的監(jiān)測。

我院老年住院患者呈現出并發(fā)癥多、用藥種類多、年齡偏大等特點,更容易出現PIM,藥師積極參與治療對減少藥物不良反應有重要意義。