吳夢飛 宋華丹 顏志平,2 王小林,2 王建華,2 程潔敏,2 劉凌曉,2△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌(hepatic cell carcinoma,HCC)、肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)和HCC-ICC混合型3種。ICC占原發(fā)性肝癌的15%,發(fā)病率僅次于HCC[1]。雖然ICC的發(fā)病率遠遠低于HCC,但ICC有著更高的侵襲性及更差的預(yù)后。有研究報道ICC患者在初次診斷或姑息性治療后僅能存活約6個月[2]。目前手術(shù)切除是治療ICC的首選方法,但是由于診斷時腫瘤分期晚和/或肝功能差,只有20%～40%的ICC患者有機會接受手術(shù)[3],而且外科切除術(shù)后5年生存率也僅為20%～35%[4]。最近十幾年來,影像引導(dǎo)的熱消融技術(shù)以其微創(chuàng)及高效性,在不可手術(shù)切除肝惡性腫瘤的治療中得到廣泛應(yīng)用,尤其是射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)。有研究報道對于小于3 cm的HCC,RFA可以作為外科切除的替代治療[5]。近年,微波消融因熱沉效應(yīng)小、消融體積大,在臨床的應(yīng)用逐漸增加[6]。經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)是中晚期HCC的標準療法,多項研究顯示經(jīng)皮熱消融聯(lián)合TACE可以延長HCC患者的生存期,提高生存率[7]。本研究旨在探討經(jīng)皮熱消融同步TACE治療進展期ICC的安全性和有效性,并分析其預(yù)后因素。

資料和方法

一般資料收集2010年6月至2017年3月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院接受經(jīng)皮熱消融同步TACE治療的53例進展期ICC患者的臨床資料。ICC的診斷依據(jù)為病理組織學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標志物和臨床表現(xiàn)[8]。ICC分期依據(jù)美國腫瘤聯(lián)合委員會(AJCC)的癌癥分期系統(tǒng)[9]。進展期ICC定義為Ⅱ期及以上。納入標準:(1)原發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)的進展期ICC;(2)依據(jù)ECOG評分標準評分≤2;(3)血小板計數(shù)≥50×109/L;凝血酶原時間延長<3 s;(4)Child-Pugh A/B。排除標準:(1)肝外轉(zhuǎn)移或既往接受過系統(tǒng)化療或放射治療的ICC患者;(2)嚴重肝腎功能障礙患者;(3)嚴重感染患者;(4)合并嚴重心肺功能不全或腦血管疾病患者。每位患者在接受經(jīng)皮熱消融同步TACE治療前均進行全面檢查,以確認患者符合適應(yīng)證,且無禁忌證。所有患者術(shù)前2周內(nèi)行腹部增強CT或MRI檢查,對腫瘤位置、大小、個數(shù)以及與周圍組織的關(guān)系進行評估,制定手術(shù)計劃。熱消融方式的選擇(微波或RFA)取決于腫瘤的位置、大小和與周圍組織的關(guān)系。

手術(shù)過程采用改良的Seldinger技術(shù)進行股動脈穿刺,將5F導(dǎo)管插管至腹腔干和腸系膜上動脈造影,明確腫瘤部位、大小、個數(shù)、分布及血供情況。結(jié)合術(shù)前影像檢查及術(shù)中造影情況制定穿刺路徑,超聲引導(dǎo)下14G微波天線或17G射頻電極經(jīng)皮沿病灶最大徑進行穿刺。設(shè)置合適的熱消融條件,小于3 cm的病灶進行單次消融,大于3 cm的病灶實行多次重疊消融,消融區(qū)域超過病灶邊緣至少1 cm時停止消融。以50 W消融穿刺道,預(yù)防穿刺道出血和腫瘤種植。再次進行肝動脈造影,觀察病灶的血供情況、有無出血及動靜脈瘺等情況。將微導(dǎo)管插至靶動脈緩慢注入化療藥物(奧沙利鉑50～100 mg,吉西他濱600～1 000 mg)+超液化碘油5～20 mL+造影劑混懸液。如果混懸液全部注入后靶動脈血流未顯示停滯,則注入350～510 μm明膠海綿顆粒,直至靶動脈血流停滯。如術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)出血或者動靜脈瘺,則選擇合適粒徑的明膠海綿顆?；駿mbosphere微球進行栓塞。對于腫瘤負荷>75%的患者,為了保護患者肝功能,我們采用分次手術(shù)的方法,原則上先處理一側(cè)肝葉病灶,間隔1～2個月處理另一側(cè)肝葉病灶。對于病灶大于5 cm的患者,采用術(shù)前半小時至術(shù)后2天預(yù)防性使用抗生素,以預(yù)防肝膿腫的發(fā)生。所有患者術(shù)后24 h進行生命體征檢測,常規(guī)鎮(zhèn)痛、保肝以及對癥處理。

療效評估術(shù)后1、3、6、9及12個月復(fù)查腹部增強CT或MRI及實驗室檢查(血常規(guī)、肝功能及Ca199水平),之后每3～6個月隨訪復(fù)查;如發(fā)現(xiàn)增強病灶,則依據(jù)患者具體情況選擇TACE或經(jīng)皮熱消融同步TACE的治療。綜合術(shù)后1個月的復(fù)查結(jié)果,并根據(jù)mRECIST標準[10],對經(jīng)皮熱消融同步TACE的療效進行評估,療效分為完全緩解(complete response,CR)、局部緩解(partial response,PR)、疾病進展(progression disease,PD)和疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)。

結(jié) 果

一般資料53例患者(170個病灶)共接受83次經(jīng)皮熱消融同步TACE治療,其中經(jīng)皮微波消融同步TACE 56次,經(jīng)皮射頻消融同步TACE 27次。7例(13.2%)患者通過術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT/MR未發(fā)現(xiàn)的病灶;2例(3.8%)患者熱消融后即刻造影發(fā)現(xiàn)肝動脈造影劑外溢,及時使用微彈簧圈或明膠海綿顆粒進行了栓塞,復(fù)造影未發(fā)現(xiàn)造影劑外滲;6例(11.3%)患者術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)動靜脈瘺,給予微球或明膠海綿顆粒栓塞后消失。患者一般資料見表1。

療效評估及生存分析依據(jù) mRECIST 標準評估療效:CR 10次(12.0%),PR 57次(68.7%),PD 3次(3.6%),SD 13次(15.7%)?？傆行?response rate,RR)=CR+PR=80.7%,其中經(jīng)皮微波消融同步TACE的RR為82.1%,經(jīng)皮射頻同步TACE的RR為77.8%。具體實例見圖1。

表1 患者的基本臨床資料Tab 1 Characteristics of patient [n(%)]

MWA:Microware ablation;RFA;Radiofrequency ablation.

本研究隨訪至2017年8月1日,中位隨訪時間18.8(4.9～86.6)個月。至隨訪截止日期27例患者死亡。中位總生存期(overall survival,OS)為20.9(95%CI:18.7～23.2)個月,1、2、3年累積生存率分別為72.6%、39.1%和24.3%。中位無進展生存期(progression free survival,PFS)為7.2(95%CI:4.9～9.6)個月,6、12及18個月累積無進展生存率分別為58.3%、40.4%和24.2%(圖2)。多因素分析顯示Child-pugh分級是影響患者生存預(yù)后的主要風(fēng)險因素(表2)。Child-pugh分級為A級的患者中位OS為 32.5(95%CI:8.5～56.5)個月,優(yōu)于B級患者的14.0(95%CI:9.7～18.3)個月。

術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥沒有手術(shù)相關(guān)死亡的患者。1例患者術(shù)中發(fā)生迷走神經(jīng)反射,給予0.5 mg阿托品靜注后心率回升。部分患者術(shù)后出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱、惡心和便秘等癥狀,對癥處理后均緩解。2例(3.8%)患者術(shù)后出現(xiàn)肝膿腫,經(jīng)置管引流及抗生素治療后膿腫吸收。

討 論

ICC在臨床上的發(fā)病率占原發(fā)性肝癌的15%[1],近年有明顯上升的趨勢,據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查,ICC發(fā)病率近幾十年增加了3～5倍[11]。和其他肝惡性腫瘤相比,ICC可切除率低、生存期短[12]。在臨床實踐中,TACE和熱消融技術(shù)已被應(yīng)用于治療ICC[3,13],但兩者單獨應(yīng)用時均有限制。由于大多數(shù)ICC是乏血供腫瘤,并且含有較多纖維條索[14],這些特點使TACE的治療效果受到限制。經(jīng)皮熱消融實現(xiàn)一次完全消融的可能性隨著腫瘤大小的增加而減小[15-16]。對于腫瘤小于5 cm且距離血管、膽管有一定安全距離的患者才可能實現(xiàn)完全消融[17]。Carrafiello等[18]的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮RFA治療腫瘤小于3 cm的患者可以實現(xiàn)一次完全消融,而腫瘤大于5 cm時一次RFA術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)殘留病灶,因此聯(lián)合治療成為一種治療趨勢。目前已有多項研究報道了經(jīng)皮熱消融聯(lián)合TACE治療HCC的臨床療效[19]。關(guān)于經(jīng)皮熱消融與TACE聯(lián)合治療ICC的報道較少,本研究對熱消融同步TACE治療進展期ICC的安全有效性及預(yù)后因素進行了統(tǒng)計及分析。

A:A 53 years old man with a lesion in the right lobe of liver.B:The angiography before MWA combined with simultaneous TACE showed abundant tumor staining.C:The angiography after MWA combined with simultaneous TACE showed that tumor staining almost eliminated.D:Enhanced MRI 6 months after treatment indicated the lesion shrunk.

圖1 1例53歲肝內(nèi)膽管癌患者MWA同步TACE治療前后比較
Fig 1 A 53-year-old man with advanced ICC before and after treatment of MWA combined with simultaneous TACE

表2 單因素及多因素分析結(jié)果Tab 2 Univariate analysis and multivariate analysis results

A:The cumulative OS rate.B:The cumulative PFS rate.

圖2 ICC患者的生存分析
Fig 2 The OS and PFS of ICC patients

由于ICC具有沿Glisson鞘放射性生長的特點,本研究對于非危險位置的腫瘤采用了1 cm的安全邊緣,得出中位OS為20.9個月,1、2、3年累計生存率分別為72.6%、39.1%和24.3%。Yu等[20]回顧了15例ICC患者的臨床資料,腫瘤直徑:1.3～9.9 cm,平均直徑(3.2±1.9)cm,得出中位OS為10個月,6、12、24個月累計生存率分別為78.8%、60.0%和60.0%。Kuhlmann等[21]的回顧性研究報道載藥微球TACE和傳統(tǒng)TACE治療不可手術(shù)ICC的中位OS分別為11.7和5.7個月。同時本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮熱消融同步TACE治療進展期ICC患者的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%,Yu等[20]報道的15例接受經(jīng)皮微波消融的ICC患者中2例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(13.3%),Fu等[22]報道的26例接受經(jīng)皮射頻消融的ICC患者中1例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥(3.8%),Kuhlmann等[21]報道的26例接受載藥微球TACE的ICC患者中3例發(fā)生嚴重并發(fā)癥(11.5%),可見經(jīng)皮熱消融同步TACE治療并未增加嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。也有研究報道MWA治療ICC的1、3和5年生存率為93.5%、39.6%和7.9%[3],但是該研究的患者是經(jīng)過嚴格篩選的,其要求腫瘤小于5 cm并且個數(shù)少于3個,而本研究腫瘤大于5 cm患者占49.1%。本研究表明經(jīng)皮熱消融同步TACE治療對于進展期ICC是一種安全有效的治療方法。

經(jīng)皮熱消融同步TACE使用術(shù)前CT/MR、術(shù)中超聲及DSA造影等三重影像顯像,可以更全面地發(fā)現(xiàn)病灶,提高病灶檢出率;對于位于危險部位的腫瘤,采用經(jīng)皮熱消融同步TACE可以提高完全消融率,減少并發(fā)癥的發(fā)生率;經(jīng)皮熱消融同步TACE也可以降低TACE的化療藥物及栓塞劑劑量,從而減少因化療和栓塞引起的不良反應(yīng)[23]。

經(jīng)皮熱消融同步TACE可分為TACE后即刻經(jīng)皮熱消融和經(jīng)皮熱消融后即刻TACE,TACE后即刻經(jīng)皮熱消融可以通過栓塞動脈減慢血流速度,有效減少熱消融過程中的熱量流失[24],但是TACE注入的碘油及微球可能會對超聲成像造成干擾。本研究采用經(jīng)皮熱消融后即刻TACE,經(jīng)皮熱消融后即刻TACE可以提高腫瘤局部化療藥物濃度,并使腫瘤外周區(qū)域受到亞致死熱損傷的腫瘤組織進一步壞死[24]。同時,經(jīng)皮熱消融后即刻TACE也可以及時評估消融效果,發(fā)現(xiàn)并處理出血、動靜脈瘺及殘留病灶[25]。

多因素分析得出Child-Pugh分級是經(jīng)皮熱消融同步TACE治療進展期ICC患者OS的獨立預(yù)后因素,肝功能儲備良好的患者有更長的生存期,Zhang等[3]研究MWA治療ICC也得出了相同的結(jié)論,推測這可能和肝臟的免疫監(jiān)視和防御作用有關(guān),但這其中的機制有待進一步研究。單因素分析顯示,接受RFA同步TACE和MWA同步TACE患者相比OS無顯著差異,有研究發(fā)現(xiàn)RFA和MWA治療HCC的長期預(yù)后無顯著差異[6],這和本研究結(jié)果相近,但是考慮到本研究接受兩種治療的患者可能存在異質(zhì)性,因此這一結(jié)論有待驗證。另外本研究預(yù)后因素分析發(fā)現(xiàn)年齡對OS的影響無統(tǒng)計學(xué)意義,這表明經(jīng)皮熱消融同步TACE對年輕和年長的ICC患者都是安全有效的。因此,對于因各種合并癥而不能進行根治性切除的老年患者,經(jīng)皮熱消融同步TACE也是一種治療選擇。

綜上所述,經(jīng)皮熱消融同步TACE對于治療進展期ICC安全有效。作為一項小樣本回顧性分析,可能在某種程度上影響結(jié)論的可靠性。對于經(jīng)皮熱消融同步TACE的治療需要進一步的前瞻性、隨機對照的大樣本研究,以充分評估同步治療對進展期ICC患者的安全性及療效。