胡飛飛 張建中 金雪娟 高 地 楊蕎榕 隗 祎△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科,2藥劑科 上海 200032; 3上海市心血管病研究所 上海 200032)

白癜風(fēng)作為一種毀容性自身免疫性皮膚病,表現(xiàn)為泛發(fā)性或局限性皮膚黏膜白斑,好發(fā)于面部、手足肢端等皮膚暴露部位。白癜風(fēng)易診難治,中藥尤其是復(fù)方制劑口服是國內(nèi)白癜風(fēng)藥物治療的主流手段[1],但仍存在許多不足之處。一方面目前治療白癜風(fēng)的中藥方劑多為大復(fù)方,常常含有10種以上藥物,且多含有光敏劑,導(dǎo)致藥物相互作用較多并易產(chǎn)生光敏性損傷,給患者日常生活帶來不便;另一方面從循證醫(yī)學(xué)角度來看,中藥制劑尤其是復(fù)方制劑缺乏符合“隨機雙盲對照試驗”(randomized double blind controlled trial,RCT)標準的規(guī)范化的臨床研究,國際認同度低[2]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院內(nèi)制劑丹歸活血合劑僅含有6味藥物,無光敏劑,組方合理,經(jīng)過不斷優(yōu)化制備工藝,嚴格質(zhì)控,治療白癜風(fēng)20余年,積累了大量臨床實踐經(jīng)驗,療效確切,優(yōu)于單純外用治療且不遜于其他市售口服中成藥,無明顯不良反應(yīng),深受患者的肯定。但其同樣缺乏嚴格規(guī)范的臨床研究,針對這種情況,本項目開展符合RCT標準的丹歸活血合劑治療白癜風(fēng)的隨機雙盲對照臨床試驗,并獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準實施(批件號:2011-194),現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下。

資料和方法

研究設(shè)計采用前瞻性隨機雙盲安慰劑對照方法,綜合考慮以下幾方面的因素:白癜風(fēng)的發(fā)病率,中藥復(fù)方制劑治療白癜風(fēng)的療效及丹歸活血合劑前期的療效相關(guān)臨床經(jīng)驗,本院年就診白癜風(fēng)患者病例數(shù),以及藥物臨床試驗規(guī)范的相關(guān)要求。計劃納入病例100對,共200例。

研究對象納入標準:(1)臨床確診的非快速進展期的白癜風(fēng)患者,排除其他疾病如某些炎癥性皮疹消退后遺留的色素脫失斑、黏膜白斑、花斑癬、單純糠疹、貧血痣、先天性無色素性痣、白化病、結(jié)節(jié)病、及其他綜合征引起的皮膚黏膜白斑;(2)年齡18～65歲,男女不限;(3)已閱讀了受試者須知,簽署知情同意書的自愿受試者。

排除標準:(1)近1個月內(nèi)使用過激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)劑或接受光療的患者;(2)已知對此兩種藥物中所含成分及化學(xué)結(jié)構(gòu)類似藥物有過敏史者;(3)有明顯的內(nèi)分泌疾病、精神病、血液病、肝腎病、心腦血管疾病者;(4)孕婦和哺乳期婦女、3個月內(nèi)準備受孕的婦女;(5)參加本研究前3個月內(nèi)曾參加過其他臨床研究者;(6)研究者認為不適宜入選者;(7)合并的疾病需要應(yīng)用其他治療,影響本研究觀察者。

2015年1月至2017年8月期間,按隨機表以時間順序納入門診確診白癜風(fēng)患者,隨機分為中藥組及對照組。

試驗藥品所有試驗用藥品均由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科提供。

中藥組口服藥物丹歸活血合劑(含黃芪,丹參,雞血藤,牡丹皮,當歸,赤芍,加調(diào)味劑5%蔗糖及穩(wěn)定劑0.2%苯甲酸),由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院制劑室配制(滬藥制字Z05170927);規(guī)格:250 mL;室溫貯藏。中藥組外用藥物:0.05%鹵米松乳膏(澳能),香港澳美制藥廠(批準文號HC20050017),規(guī)格:10 g/支;鋁管包裝,室溫貯藏。

對照組口服藥物安慰劑(不含藥物,僅含有調(diào)味劑5%蔗糖及穩(wěn)定劑0.2%苯甲酸),由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院制劑室配制;規(guī)格:250 mL;室溫貯藏。對照組外用藥物:與中藥組相同。

給藥方案

藥物用法用量 中藥組:丹歸活血合劑口服,一次25 mL,一日3次;鹵米松乳膏外涂靶白斑,適量,一日1～2次。對照組:安慰劑口服,一次25 mL,一日3次;鹵米松乳膏外涂靶白斑,適量,一日1～2次。

療程 連續(xù)用藥3個月;分別于用藥前,用藥后1、2、3個月各訪視1次。觀察期間達到痊愈的患者可提前結(jié)束治療。

用藥依從性要求患者按時到醫(yī)院領(lǐng)取藥物,研究者每次隨訪時清點藥品數(shù)量,評估患者用藥的依從性并記錄在原始病歷上,用藥依從性要求在80%～120%之間。用藥依從性=實際用藥次數(shù)/要求用藥次數(shù)×100%。

療效標準參照中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會皮膚性病專業(yè)委員會色素病學(xué)組的白癜風(fēng)診療共識(2014版)[3]和歐洲白癜風(fēng)診療指南(2013版)[4]制定療效標準。白斑面積采用白癜風(fēng)面積評分指數(shù)(vitiligo area scoring index,VASI)來判定,以手掌占體表面積l%為標準,VASI=Σ(身體各部占手掌單元數(shù))×該區(qū)域色素脫失所占百分比。

主要療效指標 總有效率:痊愈為靶白斑全部消退,恢復(fù)正常膚色;顯效為靶白斑部分消退或縮小,恢復(fù)正常膚色的面積占皮損面積≥50%;好轉(zhuǎn)為靶白斑部分消退或縮小;無效為靶白斑無色素再生或范圍擴大。總有效率 =(痊愈例數(shù) + 顯效例數(shù))/評價療效病例總數(shù)×100%。

次要療效指標 白斑消退率:白斑消退率=(治療前VASI-治療后VASI)/治療前VASI×100%。

安全性觀察每次隨訪記錄不良事件,按輕、中、重三級記錄,對不良事件進行因果分析,對其中與試驗藥物肯定、很可能、可能有關(guān)者判斷為不良反應(yīng);用藥前及結(jié)束時分別進行血尿常規(guī)、肝腎功能檢測,與基線相比有臨床意義的顯著變化被記錄為不良事件。

結(jié) 果

一般情況共篩選204例,入組200例,剔除16例(第一次發(fā)藥后未復(fù)診,無任何隨訪資料),退出13例(第二次發(fā)藥后失訪2例及受試者自己認為無效退出11例),最后共171例患者完成3個月隨訪觀察并滿足有效性及安全性分析,其中丹歸活血合劑口服加鹵米松乳膏外用治療組(中藥組)89例,單獨鹵米松乳膏外用治療組(對照組)82例。兩組治療前性別、年齡、病程、分期、分型及VASI評分均衡可比(表1)。

表1 兩組患者一般情況比較Tab 1 General preoperative information for the two groups of patients

用藥依從性中藥組符合用藥依從性要求的89例,不符合要求的11例;對照組符合用藥依從性要求的82例,不符合要求的18例。兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.976,P=0.228)。

療效

主要療效指標 總有效率:中藥組痊愈3例,顯效48例,好轉(zhuǎn)29例,無效9例,總有效率為57.30%;對照組痊愈2例,顯效31例,好轉(zhuǎn)33例,無效16例,總有效率為40.24%,兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.630,P=0.009)。

次要療效指標 白斑消退率:中藥組治療前后VASI評分分別為10.64±12.20和7.07±7.89,白斑消退率為35.09%;對照組治療前后VASI評分分別為10.70±11.30和9.56±10.50,白斑消退率為18.48%,兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.975,P<0.001,表2)。

安全性兩組均未發(fā)生嚴重不良事件,均未見全身性皮疹發(fā)作及局部刺激癥狀,未發(fā)生皮膚黏膜光損害。

臨床觀察到的不良事件主要是胃腸道反應(yīng),包括胃部不適,大便變軟或次數(shù)增加,但均能耐受,無需停藥,經(jīng)判定為不良反應(yīng)。其中中藥組6例,發(fā)生率為6.74%,對照5例,發(fā)生率為6.10%,兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.029,P=0.864)。

表2 兩組患者白斑消退率VASI評分比較Tab 2 Percent improvement in VASI score of the two groups of patients

用藥前后實驗室安全性檢測顯示,中藥組1例出組時血白細胞計數(shù)降低有臨床意義。詢問病史發(fā)現(xiàn),出組時患者有“感冒”癥狀,待“感冒”癥狀消失后復(fù)查血白細胞計數(shù)恢復(fù)正常,經(jīng)分析與藥物可能無關(guān),不能判定為不良反應(yīng)。對照組有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)事件,其中1例出組時血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例增高有臨床意義,同時伴有輕度咽痛,咽痛緩解后隨訪血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例恢復(fù)正常;有2例患者有輕度脂肪肝病史,入組時肝酶異常增高無臨床意義(小于正常值上限2倍),出組時肝酶異常增高有臨床意義(大于正常值上限2倍),后隨訪肝酶異常增高持續(xù)存在,經(jīng)分析與藥物可能無關(guān),不能判定為不良反應(yīng)。

討 論

白癜風(fēng)多發(fā)生于暴露部位,其病因及發(fā)病機制尚未完全闡明,目前白癜風(fēng)的治療現(xiàn)狀并不令人滿意,尋找有效的治療手段是目前國內(nèi)外的研究熱點和難題。

目前臨床治療白癜風(fēng)的主要手段包括藥物治療、物理治療[5]以及外科治療[6],其中藥物治療是最主要的治療手段[3-4,7]。西藥品種較少,主要是免疫抑制劑以及免疫調(diào)節(jié)劑,如糖皮質(zhì)激素、局部免疫調(diào)節(jié)劑、細胞因子等[8],有效成分比較清晰。為避免系統(tǒng)使用的不良反應(yīng),一般以外用為主,經(jīng)多年臨床驗證,療效肯定,方法成熟,但長期應(yīng)用仍有安全隱患。與西藥相比,中藥尤其是中藥復(fù)方在國內(nèi)白癜風(fēng)治療中具有不可取代的地位[9]:口服外治劑型多樣,適應(yīng)證廣,療效確切,防治并重,長期服用安全性良好。因此從藥物治療角度來看,中西醫(yī)結(jié)合治療白癜風(fēng)有明顯優(yōu)勢,采用中藥口服加西藥外用的治療方案,在白癜風(fēng)藥物治療中具有顯著優(yōu)勢,并且在臨床實踐中已經(jīng)得到了驗證。

中醫(yī)學(xué)認為白癜風(fēng)的病因病機主要為氣血失和,脈絡(luò)瘀阻;或情志所傷,肝氣郁結(jié);或肝腎虧虛,風(fēng)濕蘊膚,致閉阻經(jīng)絡(luò)血脈,肌膚不澤,毛發(fā)失養(yǎng),產(chǎn)生白斑。臨床上常采用行氣活血,滋補肝腎,養(yǎng)血祛風(fēng)等治法[10-11]。本院自擬丹歸活血合劑方中藥用黃芪為君,有益氣行滯、健脾強腎功能;丹參活血祛瘀、涼血除煩,雞血藤行血活血、舒筋活絡(luò),二藥皆具通脈消斑之功效,共為臣藥,協(xié)理君藥調(diào)和氣血;丹皮涼血活血,增強清虛散瘀功效,當歸補血活血,養(yǎng)血祛風(fēng),赤芍養(yǎng)血和營、柔肝除煩,以上三藥涼血祛風(fēng)清肝,加強氣血調(diào)和、活血消斑作用,共為佐藥。本方組方合理,對各型白癜風(fēng)均有較好功效。

而現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)認為白癜風(fēng)是一種多基因疾病,發(fā)病機制包括遺傳缺陷、自身免疫損傷、神經(jīng)化學(xué)損傷、自由基防御機制缺陷等等。現(xiàn)代藥理研究也證實,黃芪、當歸、丹參、雞血藤、赤芍具有雙向調(diào)節(jié)機體細胞及體液免疫功能的作用;丹參還能改善微循環(huán),促進組織的修復(fù)與再生;當歸、丹參和牡丹皮具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)及鎮(zhèn)靜、解熱、鎮(zhèn)痛、解痙等中樞鎮(zhèn)靜作用;當歸還具有抗氧化、清除自由基等作用,為臨床治療白癜風(fēng)提供藥理依據(jù)。

本研究采用前瞻性隨機雙盲對照研究方法,丹歸活血合劑口服加鹵米松乳膏外用治療白癜風(fēng),中西醫(yī)結(jié)合,內(nèi)外兼治,對其臨床療效及安全性進行評價與驗證。結(jié)果顯示中藥組總有效率為57.30%,高于對照組總有效率40.24%,兩組差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義;不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng),能耐受,無需停藥,與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,顯示院內(nèi)制劑丹歸活血合劑治療白癜風(fēng)療效肯定,安全性良好。本項目樣本量較大,完成病例數(shù)接近200例,同時為提高臨床研究的科學(xué)性,口服藥物采用空白安慰劑對照,達到雙盲雙模擬外觀一致的要求,完成度也較為滿意,從臨床試驗的設(shè)計、實施及完成情況來說,均具有較高質(zhì)量。但仍有許多局限性,如安慰劑組不含藥物,氣味及口感與含中藥組存在差異,因此在試驗過程中實施者盡可能遵循盲法原則,減少偏倚。受試者隨機分組后,只服用其中一種,減少了口感差異;藥物編號后,由藥庫出庫送到研究者處,再由研究者發(fā)放給受試者,始終處于密封包裝狀態(tài),研究者從外觀上無法鑒別,受試者回訪時,要求研究者避免詢問受試者關(guān)于藥物氣味與口味,盡量保證處于雙盲狀態(tài)。

中醫(yī)遵循辨證論治,本研究進行了中醫(yī)證候分型,結(jié)合西醫(yī)診斷及分期,排除快速進展期患者,納入分析的171例受試者,主要有4種證型,肝郁氣滯型41例,瘀血阻絡(luò)型25例,肝腎不足型59例,脾胃虛弱型34例,其他不確定型12例。各證型之間以及與對照組之間的療效差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,可能與分層后病例數(shù)較少有關(guān),今后會逐漸積累開展這方面工作。