徐 磊 王國民 孫立安 林宗明 徐志兵 陳 偉 徐葉靑 郭劍明

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科 上海 200032)

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一,據(jù)2018年統(tǒng)計顯示,它是西方男性最常見的惡性腫瘤,在腫瘤相關(guān)死亡中位列第二[1]。我國前列腺癌的發(fā)病率低于西方國家,但最近10多年呈上升態(tài)勢,已成為威脅我國男性健康的重要疾病之一[2-3]。為了更系統(tǒng)和全面地開展前列腺癌研究,自2003年1月起復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科開發(fā)和建立了本院前列腺癌住院患者數(shù)據(jù)庫。本文回顧性分析2003年1月至2012年12月的前列腺癌患者住院病例1 673例,分為2003—2007年(前5年)與2008—2012年(后5年)兩個連續(xù)5年的時間段,分析比較患者的初診疾病基線狀態(tài)和接受治療方式的變化,探討前列腺癌在上海單中心的診治、患者生存情況及其相關(guān)預(yù)后因素,以提高前列腺癌的防治水平。

資料和方法

研究對象收集2003—2012年我院收治的所有前列腺癌患者1 673例。其中,上海市市區(qū)(包括原黃浦、盧灣、徐匯、長寧、靜安、普陀、閘北、虹口和楊浦9個市區(qū))患者901例。本組患者年齡44～96歲,平均年齡(71.9±7.9)歲。按時間順序分組,將患者分為2組:2003—2007年(n=542)為第1組,2008—2012年(n=1 131)為第2組。本次研究采用電話結(jié)合信件的方式進行隨訪,隨訪截至2014年12月31日。

研究方法患者均經(jīng)前列腺穿刺活檢或轉(zhuǎn)移灶的病理明確診斷。收集前列腺癌住院患者數(shù)據(jù)庫中臨床資料包括初診年齡、初診前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)、穿刺活檢病理Gleason總評分(Gleason-sum score,GS)、TNM分期(根據(jù)2002年AJCC前列腺癌TNM分期[4]、治療方式及患者生存狀態(tài)。治療方式包括根治性前列腺切除術(shù)、I125放射性粒子永久性植入前列腺(內(nèi)放療)、去勢手術(shù)(指雙側(cè)睪丸切除術(shù)),外放療(radiotherapy,RT)和高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)。根治性前列腺切除手術(shù)方法分為開放手術(shù)(open radical prostatectomy,ORP)、腹腔鏡手術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy,LRP)和機器人輔助手術(shù)(robot-assisted radical prostatectomy,RARP)(表1)。

10年間,我院收治前列腺癌患者數(shù)逐年增加,從2003年全年收治前列腺癌患者71例,到2005年之后持續(xù)每年超過100例,Mann-kendall趨勢檢驗顯示呈顯著上升趨勢(P=0.000 3)。2008—2012年為1 131例,較2003—2007年542例,增加589例,增長109%。所有患者中,1 371例(81.9%)有可查詢的初診PSA值,1 000例(59.8%)有初診時可供臨床分期的影像學(xué)資料,1 451例(86.7%)有確切的穿刺活檢病理GS。2組患者的疾病基線情況比較(表1),包括初診年齡、初診PSA、穿刺活檢病理GS、臨床分期和轉(zhuǎn)移區(qū)域分布,2組的治療方式有顯著變化(P<0.000 1)。由于2013—2017年手術(shù)患者隨訪數(shù)據(jù)尚不完整,而沒有放入此次研究的統(tǒng)計中,事實上2013年以后治療方式的構(gòu)成比又發(fā)生了進一步變化。根據(jù)初步統(tǒng)計,2013—2015年前列腺癌患者共885例,其中根治術(shù)、內(nèi)放療及去勢手術(shù)數(shù)量占所有治療的比例分別為62.7%(555例)、2.3%(20例)和35.0%(310例)。顯然,根治術(shù)的比例顯著增加,并且我院2009年7月開始施行RARP手術(shù),臨床上已占主導(dǎo)地位,RARP、LRP及ORP手術(shù)量占根治術(shù)比例分別為54.6%(303例)、13.9%(77例)和31.5%(175例)。

表1 2003—2012年1 673例前列腺癌TNM分期、病理學(xué)及治療方式比較Tab 1 Comparison of the TNM staging,pathological feature and treatment choice for 1 673 prostate cancer patients between year 2003 and 2012 [n(%)*]

*Ratio referred to the proportion of subgroup patients out of the group patients.aPvalue represented the difference in proportion of subgroups between two groups.bSoft tissue included non-regional lymph nodes and visceral organs.

統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用Stata 13.0軟件統(tǒng)計分析2個時間段的患者資料,組間比較計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗,等級資料采用Mann-Whitney U檢驗。運用Kaplan-Meier估算法生成總體生存曲線。Mann-kendall趨勢檢驗評估每年收治病例數(shù)變化。采用單因素和多因素Cox模型計算不同亞組疾病基線狀態(tài)對生存的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

入組患者中隨訪955名(占57.1%),中位隨訪28(1～121)個月,1、3和5年生存率分別為96.0%、87.3%和78.9%。第1組和第2組患者的1、3和5年生存率比較,分別為96.2%vs.95.6%,87.6%vs.87.0%和79.2%vs.73.5%,2組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.68)。綜合所有隨訪患者,進一步按患者疾病的初診基線情況進行生存分析。表2顯示了各個可能因素對總體生存(overall survival,OS)的相對風險比。在控制了年齡因素的單因素模型中,疾病相關(guān)指標如血清PSA水平(P<0.001)、穿刺活檢病理GS(P<0.001)和轉(zhuǎn)移部位(P<0.001)均與OS相關(guān)。多因素模型中,年齡(P<0.001)、血清PSA高水平(P=0.012)、穿刺活檢病理GS高評分(P=0.006)和存在遠處轉(zhuǎn)移(P<0.001)均是OS的獨立風險因素。圖1分別展示了不同PSA水平、穿刺活檢病理GS、轉(zhuǎn)移部位和治療方式的Kaplan-Meier曲線。PSA<20 ng/mL,20～100 ng/mL以及≥100 ng/mL患者的5年生存率分別為88.8%,81.0%和56.1%。GS≤7以及≥8患者的5年生存率分別為86.1%和71.7%。局限性前列腺癌、僅軟組織轉(zhuǎn)移、僅骨轉(zhuǎn)移以及骨和軟組織轉(zhuǎn)移患者的5年生存率分別為88.2%、36.7%、66.1%和33.9%。接受根治性手術(shù)、I125放射性粒子植入治療、單純內(nèi)分泌治療、內(nèi)分泌治療聯(lián)合局部治療(放療或HIFU作為輔助治療或補救治療)患者的5年生存率分別為91.9%、94.2%、75.1%和62.1%。在接受根治術(shù)的患者中,接受開放根治性手術(shù)和腹腔鏡根治性手術(shù)(包括LRP和RARP)患者的5年生存率分別為91.5%和99.0%,兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 患者疾病初診基線狀態(tài)對生存的風險Tab 2 Baseline predictors for survival in prostate cancer patients at diagnosis

HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval;aUnivariate analysis referred to the age-adjusted cox mode;bMultivariate analysis referred to the all factors considered cox model.

討 論

前列腺癌是西方國家男性的高發(fā)惡性腫瘤,我國屬低發(fā)病地區(qū),但是隨著我國社會人口老齡化加快,環(huán)境、飲食等因素的改變,以及PSA篩查的普及,近10多年我國尤其是經(jīng)濟較發(fā)達城市的前列腺癌發(fā)病率正在顯著上升[5]。據(jù)統(tǒng)計,上海市市區(qū)男性前列腺癌發(fā)病率已由1984年的1.8/10萬人逐年上升至 2011年的36.67/10萬人[3]。本研究結(jié)果顯示,我院收治住院的前列腺癌患者病例數(shù)由2003—2007年的542例增至2008—2012年的1 131例,增長109%。這尚未包括門診接受藥物去勢治療的前列腺癌患者。由于近幾年藥物去勢治療被越來越多的中國醫(yī)師和患者所接受,我科后5年接診的前列腺癌患者較前5年實際增加更多。此文主要關(guān)注的是自2003年我科建立前列腺癌數(shù)據(jù)庫后10年的病例數(shù)據(jù),近5年就診的前列腺癌患者又有進一步增加。由于這部分患者隨訪數(shù)據(jù)尚未完善,將在后續(xù)報道予以更新。

由于腫瘤二級預(yù)防意識的增強,PSA篩查的普及和早期診斷水平提高,不僅增加了前列腺癌患者的檢出率,也使患者診斷時的基線疾病狀態(tài)發(fā)生了變化。首先,后5年患者的平均年齡較前5年降低了1歲[(71.9±7.8)歲vs.(70.8±8.0)歲],這一變化趨勢與美國類似,患者的平均診斷年齡由PSA時代(20世紀90年代早期起)之前的70歲降低至此后的67歲[6]。其次,診斷時腫瘤分期在患者中的分布比例也發(fā)生了變化,后5年患者就診時為局限性前列腺癌患者,占比達58.9%。在前5年中這一比例僅為45.0%,而就診時為轉(zhuǎn)移性前列腺癌,卻占比達55.0%。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者中,轉(zhuǎn)移部位的分布并無顯著差異,骨轉(zhuǎn)移仍然是最常見的轉(zhuǎn)移部位,這與西方國家的大樣本報道一致[7]。另外,腫瘤病理分級的變化也顯示出差異。美國SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫資料顯示[8],1984—2003年診斷時腫瘤病理分級有顯著的演變趨勢,主要表現(xiàn)為由高分化腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)橹蟹只哪[瘤。本研究結(jié)果顯示,后5年診斷的患者中GS≥7的2個亞組患者比例均較前5年增加。PSA篩查后前列腺癌發(fā)病率增加的問題曾經(jīng)引發(fā)醫(yī)學(xué)界的擔憂,認為它僅僅多發(fā)現(xiàn)了臨床意義不大的低危前列腺癌。然而,美國20年間以及我院10年間的數(shù)據(jù)均顯示,前列腺癌病例增加更多的卻是中高危前列腺癌患者人群。

A:Serum PSA level at diagnosis;B:Biopsy Gleason score;C:Site of metastasis.

圖1 不同分層情況下前列腺癌患者Kaplan-Meier總體生存曲線比較
Fig 1 Kaplan-Meier curves of overall survival for patients with prostate cancer using various stratifications

在OS方面,后5年病例的OS并未如預(yù)期顯著高于前5年,可能是由于2組間的差異不足以在5年內(nèi)體現(xiàn)出來,需要等待10年或者更長時間隨訪后的進一步比較;也可能由于后5年的隨訪時間短于前5年,造成統(tǒng)計的生存時間有差異,但是統(tǒng)計模型會考慮到這些影響因素,所以兩個時間段的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.60)。此外,也有可能由于后5年患者中GS高分患者更多,且近些年我國患者就診區(qū)域流動性增加,一部分非本地區(qū)的高危病例加入了后5年的統(tǒng)計。盡管如此,綜合分析10年間的病例資料,我們認為:(1)腫瘤基線特征對OS的影響。結(jié)果顯示高PSA、高GS和有遠處轉(zhuǎn)移均是OS的獨立風險因素。初診PSA>100 ng/mL患者的死亡風險是<20 ng/mL患者的4.23倍;原發(fā)腫瘤穿刺活檢病理GS≥8患者是GS≤7患者的2.07倍;初診時同時有骨和軟組織轉(zhuǎn)移的患者,其死亡風險分別是僅軟組織轉(zhuǎn)移、僅骨轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者的6.65倍、3.21倍和10.49倍。(2)不同治療方式對OS的影響。由于不同治療方式適應(yīng)的患者人群不同,其本身的生存狀況存在差異,于是通過在同一類型患者中進行比較,結(jié)果顯示:在局限性前列腺癌患者中,根治性手術(shù)與I125放射性粒子植入治療對OS無顯著差異(91.9%vs.94.2%);根治性手術(shù)的不同方式也對OS無顯著差異(開放手術(shù)91.5%vs.腹腔鏡手術(shù)99.0%)。據(jù)報道,日本地區(qū)的根治性前列腺切除術(shù)患者的5年OS為83.5%[9],而北美地區(qū)則分別有報道為87.4%[10]、93%[11]和96%[12]。在I125放射性粒子植入治療方面,我院自2002年6月起開展此項治療,早期經(jīng)驗已經(jīng)顯示其良好的近期療效和安全性[13],而文獻報道其5年OS為85%～96.4%[14-16]。內(nèi)分泌治療主要適合晚期前列腺癌患者,本研究結(jié)果顯示,接受內(nèi)分泌聯(lián)合局部治療患者的OS較單純內(nèi)分泌治療者低,這是由于兩部分患者人群并不對等,單純內(nèi)分泌組包括了不同年齡層次的高、中、低危腫瘤,而聯(lián)合治療組大部分為晚期高危腫瘤。然而,我院曾報道一組120例局部進展期前列腺癌治療結(jié)果,其中內(nèi)分泌治療后補充HIFU+低劑量外放療相較于單純內(nèi)分泌治療,患者的5年生存率提高了1倍(69.92%vs.34.43%)[17],該治療方案利用HIFU對前列腺腫瘤局部造成凝固性壞死,同時外放療對前列腺周圍及盆腔淋巴結(jié)可能的微轉(zhuǎn)移灶進行控制,HIFU和放療的協(xié)同效應(yīng)以及HIFU對機體產(chǎn)生的免疫效應(yīng)能夠有效提高患者的總體生存[18]。

目前局限性前列腺癌最有效的治療手段仍是根治性前列腺切除術(shù)。傳統(tǒng)的開放手術(shù)創(chuàng)傷大,且易發(fā)生如尿失禁、尿道狹窄、勃起功能障礙等并發(fā)癥,影響患者的預(yù)后和生存[5]。Da Vinci機器人外科手術(shù)系統(tǒng)是2000年由美國FDA批準正式應(yīng)用于臨床的新一代機器人輔助腹腔鏡外科手術(shù)系統(tǒng)。它擁有放大的高清晰度三維視野,獨特設(shè)計的內(nèi)腕具有7個自由度和540度旋轉(zhuǎn)以及符合人體工程學(xué)設(shè)計的操作臺,這些使RARP不僅具有傳統(tǒng)腹腔鏡的微創(chuàng)優(yōu)勢,還克服了傳統(tǒng)腹腔鏡操作難度大、視野清晰度不足、學(xué)習(xí)曲線長的不足。國內(nèi)外的報道均顯示,在克服早期學(xué)習(xí)曲線后,RARP具有手術(shù)時間縮短、出血少、術(shù)后恢復(fù)快、尿失禁發(fā)生率低等優(yōu)勢[19-21]。

本研究尚存在一些不足:(1)由于患者的就診流動性比較大,生存分析的隨訪率為57.1%,研究結(jié)果不能夠全面地反映患者情況,但該隨訪率與生存結(jié)果無關(guān),僅與是否能獲得隨訪有關(guān),所以本研究還是具有一定的客觀性;(2)本中心是上海及國內(nèi)較大的泌尿男生殖系腫瘤診療中心之一,研究數(shù)據(jù)具有代表性,但尚不能完全反映全國前列腺癌患者及其診治的變化趨勢,有待今后多中心進一步研究。

本研究結(jié)果顯示,10多年來我國前列腺癌診治人數(shù)呈明顯上升,同時初診患者平均年齡降低。局限性前列腺癌、中低分化(GS≥7)腫瘤分級以及初診PSA<20 ng/mL的患者占比顯著增加。研究表明,高PSA、高GS、有遠處癌轉(zhuǎn)移均是患者OS的獨立風險因素。由于局限性前列腺癌患者增加,臨床開展根治性手術(shù)越來越普及,采用機器人輔助手術(shù)已經(jīng)顯示其獨特的優(yōu)點,在中國已裝備機器人的醫(yī)院里正在逐漸取代開放手術(shù)和傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)。

致謝張健、王一惟、王佳駿醫(yī)師在病歷資料收集和患者查詢等方面給予幫助。