李林 楊智暉 劉青 梁瑞凱 梁瑞景 馮海利 侯亮 林飛剛

1河北省老年病醫(yī)院呼吸內(nèi)科,石家莊 050011；2武安市第一人民醫(yī)院病理科 056300

COPD、肺癌均是呼吸系統(tǒng)發(fā)病率、病死率較高的疾病,且COPD 可增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn),是肺癌發(fā)病獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一,2種疾病均與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān),有研究報(bào)道[1],炎性因子在炎癥和腫瘤中均發(fā)揮重要作用,COPD所致的慢性炎癥,可引起的肺部反復(fù)損傷和修復(fù)可增強(qiáng)潛在細(xì)胞遺傳錯(cuò)誤、上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化,最終導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。因此,對(duì)COPD 患者檢測(cè)炎癥細(xì)胞因子,對(duì)肺癌早期篩查有積極價(jià)值。本研究將對(duì)近年我院收治的COPD 患者和COPD 合并肺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,通過(guò)檢測(cè)炎性因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α),以分析其在誘導(dǎo)COPD 致肺癌發(fā)生的作用,并為臨床早期篩查肺癌提供理論依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年4～10月期間河北省老年病醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的穩(wěn)定期COPD 合并肺癌患者41例作為試驗(yàn)組,其中男21例,女20例;年齡(62.9±2.7)歲,年齡范圍為45～73歲。選取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡議及原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3],且經(jīng)纖維支氣管鏡穿刺活檢或經(jīng)細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查確診為肺癌,根據(jù)最終病理學(xué)結(jié)果制定TNM 臨床分期：Ⅱ期11期,Ⅲ期14例,Ⅳ期16例;伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例。另取同期到院收治的穩(wěn)定期COPD 患者41 例作為對(duì)照組,其中男23例,女18例;年齡(63.4±2.5)歲,年齡范圍為47～75歲;COPD 病程(10.3±2.1)年,病程范圍為5～17年。選取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],且經(jīng)臨床癥狀、肺功能檢查、血?dú)鈾z查確診。排除預(yù)期生存期＜6個(gè)月、繼發(fā)性肺癌、認(rèn)知功能障礙、精神疾病史、合并心肝腎嚴(yán)重功能障礙者、肺結(jié)核、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺炎、肺部良性腫瘤、臨床資料不全、近3個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素類藥物及免疫抑制劑、正接受其他臨床試驗(yàn)研究者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,且經(jīng)患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。2組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性。

1.2 方法 所有患者于清晨取空腹?fàn)顟B(tài)下的外周血4 ml,置于干燥試管內(nèi),離心半徑5 cm,3 000 r/min離心10 min后取上清液,分裝后置于-20 ℃冰箱中儲(chǔ)存。采用日本東芝電氣公司BIORAD Model 550型酶標(biāo)儀,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)IL-6、IL-8、TNF-α,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒型號(hào)均為96T/48T,檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.3 觀察指標(biāo)(1)觀察對(duì)比2組IL-6、IL-8、TNF-α水平;(2)記錄試驗(yàn)組不同分期及是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料均以±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用F檢驗(yàn)方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組炎性因子檢測(cè)結(jié)果對(duì)比 試驗(yàn)組的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于對(duì)照組,組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

表1 2組IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-6 IL-8 TNF-α試驗(yàn)組 41 186.73±0.92 298.28±27.81 147.51±2.32對(duì)照組 41 20.92±22.67 45.47±153.94 86.04±1.05 t 值 25.474 30.941 22.982 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 試驗(yàn)組不同TNM 分期炎性因子檢測(cè)結(jié)果試驗(yàn)組TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平隨著臨床分期進(jìn)展而明顯升高,不同分期組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 試驗(yàn)組不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

表2 試驗(yàn)組不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(ng/L,±s)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α;與Ⅱ期比較,a P ＜0.05,b P ＜0.01;與Ⅲ期比較,c P ＜0.01

TNM 分期 例數(shù) IL-6 IL-8 TNF-αⅡ期 11 145.84±22.39 195.84±28.54 84.63±21.96Ⅲ期 14 179.36±21.47a 250.37±30.36a 134.92±32.64aⅣ期 16 219.97±25.93bc 375.62±50.67bc 189.73±34.82bc F 值 15.320 23.558 21.418 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 試驗(yàn)組是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平的比較 試驗(yàn)組伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 試驗(yàn)組是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(±s,ng/L)

表3 試驗(yàn)組是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比較(±s,ng/L)

注：TNF-α為腫瘤壞死因子α

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 例數(shù) IL-6 IL-8 TNF-α有 19 214.36±25.39 325.93±29.36 168.34±27.87 22 175.32±22.05 244.67±30.33 124.08±22.09 t 值 15.024 11.671 8.354無(wú)P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

近年來(lái),隨著工業(yè)空氣污染及吸煙等不良嗜好的影響,吸入人體肺部的有害氣體及顆粒物急劇增加,繼而引起慢性氣道炎癥,并導(dǎo)致COPD 和肺癌發(fā)病率、病死率逐年增高。其中COPD 是我國(guó)呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病,是呼吸系統(tǒng)疾病重要死因之一;而肺癌已成為全球常見(jiàn)惡性腫瘤,躍居各癌癥之首[4-5]。

有研究報(bào)道[6～7],COPD 是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而肺癌亦是COPD,尤其是輕中度COPD 常見(jiàn)合并癥和死亡因素。另?yè)?jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示[8],有50%～70%肺癌患者合并COPD,而COPD 會(huì)使肺癌發(fā)生概率增加4～5 倍,此外,COPD 合并肺癌者病情進(jìn)展比單純肺癌者更快。因此,COPD 與肺癌發(fā)生的相關(guān)性逐漸成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題。盡管COPD 促進(jìn)肺癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確,但美國(guó)心肺血液系統(tǒng)學(xué)會(huì)、美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)均指出[9～10],慢性炎癥是COPD 和肺癌共有的病理生理特征,同時(shí),基于腫瘤往往發(fā)生于慢性炎癥部位及腫瘤活檢組織,并常常能檢測(cè)到炎癥細(xì)胞的現(xiàn)象,因此,COPD 炎癥反應(yīng)被認(rèn)為與腫瘤密切相關(guān)。

另有學(xué)者指出,肺部各類炎性細(xì)胞及其釋放的炎癥因子、誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等均可促進(jìn)炎癥介質(zhì)等肺部分泌物堵塞氣管,影響肺部換氣功能,并逐漸轉(zhuǎn)化為以氣流受限為特征的肺部疾病,即COPD,而COPD 以各種炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與的慢性炎癥為基礎(chǔ),會(huì)對(duì)細(xì)胞正常生理活動(dòng)產(chǎn)生干擾,如：促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供了內(nèi)環(huán)境,腫瘤細(xì)胞在慢性炎癥中產(chǎn)生免疫因子不識(shí)別的情況,從而易導(dǎo)致肺癌的發(fā)生[11];同時(shí),慢性呼吸道炎癥引起支氣管上皮細(xì)胞和肺部微環(huán)境的轉(zhuǎn)變,形成一個(gè)有利于腫瘤發(fā)生的環(huán)境,慢性持續(xù)性的炎癥亦可以刺激靜止的支氣管干細(xì)胞增殖并導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞的癌變[12];此外,COPD 炎癥反應(yīng)可出現(xiàn)在細(xì)胞惡變之前誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生,惡變引起炎癥微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤發(fā)展,炎癥又有助于腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,因此,COPD 所致的炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性就越高[13]。

炎性因子在COPD 和COPD 合并肺癌中均發(fā)揮重要作用,與肺癌密切相關(guān)的促炎因子主要有IL、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、環(huán)氧化酶2等,其中炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 可參與到COPD疾病進(jìn)程中,通過(guò)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞遷徙,刺激炎癥因子釋放、激化氧化反應(yīng),繼而可引發(fā)COPD 發(fā)生及進(jìn)展[14];同時(shí),IL-6、IL-8、TNF-α 還可直接或間接誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞增殖分化,調(diào)節(jié)細(xì)胞周期,破壞細(xì)胞外基質(zhì),正反饋激活轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)更多的炎性因子產(chǎn)生,以維持肺部炎性微環(huán)境,使支氣管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞[15];各細(xì)胞因子引起信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),促進(jìn)肺部慢性炎癥細(xì)胞增殖和組織損傷,繼而促使STAT3、STAT1及其他分子的募集與活化,促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),并可經(jīng)細(xì)胞核因子κB介導(dǎo)的Snail穩(wěn)定而誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲,且可通過(guò)巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞核因子κB 和STAT3調(diào)控促血管生成因子,促進(jìn)肺癌的發(fā)生[16-17]。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于對(duì)照組。試驗(yàn)組TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平隨著臨床分期進(jìn)展而遞增,且試驗(yàn)組伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)果提示,相較于單純COPD 患者,COPD 合并肺癌患者的IL-6、IL-8、TNF-α 水平更高,后者可促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

IL-6、IL-8、TNF-α 參與到COPD 和COPD合并肺癌的發(fā)生及發(fā)展中,肺部局部組織慢性炎癥發(fā)展為COPD,而COPD 可在炎性因子刺激下會(huì)向肺癌方向發(fā)展,并與肺癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,通過(guò)對(duì)肺癌高危人群早期篩查相關(guān)炎性因子,對(duì)于肺癌的預(yù)防及診治有一定的意義。但炎癥與肺癌之間的關(guān)系極為復(fù)雜,其信號(hào)通路并非獨(dú)立單一,而是互相促進(jìn),從而表現(xiàn)為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。目前對(duì)于其網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)作機(jī)制尚不完全明確,仍需大樣本、隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),以進(jìn)一步深入研究其作用機(jī)制,從而為早期預(yù)防癌癥提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突