白春學(xué)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科,上海 200032

根據(jù)最新中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)表的中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[1]，我國(guó)肺癌發(fā)病率居惡性腫瘤首位（57.26/10萬(wàn)),新發(fā)肺癌病例約為78.7萬(wàn)例,超過(guò)第二位胃癌40.3萬(wàn)近1倍。肺癌在惡性腫瘤死因順位中男(61.52/10萬(wàn))女(29.43/10萬(wàn))均居首位。5年生存率只有(19.7%)[2],為改善肺癌預(yù)后,提高長(zhǎng)期生存率,急需要重視其發(fā)生、發(fā)展的防治,特別是應(yīng)用肺癌發(fā)生、發(fā)展的檢測(cè)和診斷技術(shù)推動(dòng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的二級(jí)預(yù)防。中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟自成立后即將二級(jí)預(yù)防作為重點(diǎn),并先后牽頭制定肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專家共識(shí)[3]和亞太指南[4]。隨著這些共識(shí)和指南的推廣應(yīng)用,使越來(lái)越多的早期肺癌患者得到及時(shí)診斷和治療。但是,仍有很多患者沒有得到早期診斷或死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,致使中國(guó)肺癌5年生存率仍然低于20%[2]。如何解決這些問題,亟需要從傳統(tǒng)的疾病治療模式向“4P”和“5P”醫(yī)學(xué)邁進(jìn)?！?P”醫(yī)學(xué)[5]包含預(yù)防性(preventive)、預(yù)測(cè)性(predictive)、個(gè)體化(personalized)和參與性(participatory)。其中強(qiáng)調(diào)教育患者主動(dòng)參與、改變?nèi)粘Ｉ钚袨?以達(dá)到預(yù)防和控制疾病發(fā)展的目的。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)則為基于個(gè)體基因與環(huán)境差異而進(jìn)行的個(gè)體化治療,對(duì)更好地管理肺癌患者具有重要參考意義。采用“5P”醫(yī)學(xué)[6]模式,可更好地、更智慧地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,最終改善患者生活質(zhì)量和提高長(zhǎng)期生存率。

近幾年隨著表觀遺傳學(xué)[7]、液體活檢[8]、生物標(biāo)志物[9-10]和免疫功能監(jiān)測(cè)研究[11]等肺癌發(fā)生發(fā)展檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,以及物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)[12]等技術(shù)的應(yīng)用,為我們實(shí)施“5P”醫(yī)學(xué)奠定了基礎(chǔ)。

一、肺癌發(fā)生、發(fā)展防治及診療策略

為了更好地防治腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、以及提高治愈或10年生存率,需要得到圖1所列的信息,優(yōu)化防治策略給予及時(shí)干預(yù)或治療,才能得到事半功倍的效果。這需要了解表觀遺傳學(xué)、基因突變、細(xì)胞變異和浸潤(rùn)啟動(dòng)四方面信息,同時(shí)掌握相關(guān)的預(yù)測(cè)、檢測(cè)和診斷技術(shù),才能對(duì)處于風(fēng)險(xiǎn)期和各階段的肺癌管理游刃有余。由于物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)具有全面感知、可靠傳輸和智能處理三大基礎(chǔ)流程,可輔助分析上述信息,輔助預(yù)測(cè)、檢測(cè)和診斷,作出精準(zhǔn)的防治方案和調(diào)動(dòng)患者參與性,產(chǎn)生“名醫(yī)治未病,大醫(yī)惠眾生”效果[12-14]。

二、肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及防治

(一)肺癌風(fēng)險(xiǎn)期概念

肺癌風(fēng)險(xiǎn)期指從表觀遺傳學(xué)到基因突變前的過(guò)程。危險(xiǎn)因素為煙草暴露、大氣污染、職業(yè)因素、肺部慢性疾病和人體內(nèi)在因素。家族遺傳、免疫機(jī)能降低、內(nèi)分泌功能失調(diào)等均可對(duì)肺癌的發(fā)病起一定促進(jìn)作用。表觀遺傳學(xué)涉及肺癌等大量腫瘤,有研究表明80%的疾病和腫瘤都與表觀遺傳學(xué)相關(guān),而經(jīng)典的遺傳因素只占很少比例[15]。由年齡、生活習(xí)慣、情緒、輻射等外在因素引起的表觀遺傳學(xué)改變是誘發(fā)疾病的最主要原因,可先于腫瘤發(fā)生,并增加其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。將其作為腫瘤預(yù)測(cè)技術(shù)用于臨床,具有非常重要的潛在價(jià)值。

圖1 肺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)測(cè)診斷流程圖

(二)預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)

可應(yīng)用表觀遺傳學(xué)技術(shù)預(yù)測(cè)肺癌風(fēng)險(xiǎn)。該技術(shù)是指基于非基因序列改變所致基因表達(dá)水平的變化,如DNA 甲基化、組蛋白乙酰化和染色質(zhì)構(gòu)象變化等[7,16],目前較成熟的為印跡基因技術(shù)。

基因組印跡是表觀遺傳學(xué)中基因調(diào)控的一種方式。其特點(diǎn)是來(lái)自特定親代的一對(duì)等位基因中一個(gè)基因發(fā)生甲基化,使某個(gè)基因只有一個(gè)等位基因表達(dá),而另一個(gè)基因則陷入沉默狀態(tài),該種基因被稱為印跡基因[17]。大量研究表明,在腫瘤發(fā)生早期印跡基因中處于沉默狀態(tài)的等位基因發(fā)生去甲基化而被激活,呈現(xiàn)雙等位基因表達(dá)(印跡缺失),甚至有些細(xì)胞出現(xiàn)多等位基因表達(dá)(拷貝數(shù)異常)[18-23]。相反,在健康細(xì)胞中印跡缺失的比例極低,與癌細(xì)胞成鮮明對(duì)比。所以,印跡基因的表達(dá)狀態(tài)可作為病理標(biāo)記,通過(guò)特定分子檢測(cè)技術(shù),對(duì)細(xì)胞異常狀態(tài)進(jìn)行分析。我們最近開發(fā)了一種新的印跡基因原位檢測(cè)技術(shù),直觀地顯示每個(gè)細(xì)胞中印跡基因的表達(dá)狀態(tài),得到印跡基因的表達(dá)量、印跡缺失和拷貝數(shù)異常三個(gè)定量的指標(biāo),依據(jù)明確的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期腫瘤的良惡性以及惡性程度給出分級(jí)。

與甲基化測(cè)序和RNA 高通量測(cè)序等間接、不定量的檢測(cè)技術(shù)不同,印跡基因原位檢測(cè)技術(shù)可直接顯示細(xì)胞核中印跡基因的表達(dá)狀態(tài),可達(dá)到很高的敏感度和特異度。由于印跡基因的功能涵蓋細(xì)胞信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞外基質(zhì)形成等多個(gè)方面,因此印跡基因不但能對(duì)肺癌進(jìn)行早期診斷,還能對(duì)其進(jìn)行分型和判斷預(yù)后,并指導(dǎo)治療。

(三)預(yù)防肺癌風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)和管理策略

肺癌風(fēng)險(xiǎn)期的管理目標(biāo)為防止肺癌風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)展。預(yù)防和避免因年齡、生活習(xí)慣、情緒、輻射等外在因素引起的表觀遺傳學(xué)改變,包括DNA 甲基化異常誘發(fā)癌癥。

三、肺癌發(fā)展期檢測(cè)及防治

(一)肺癌發(fā)展期概念

在肺癌細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中,細(xì)胞突變?cè)从诨蛲蛔?。但?xì)胞內(nèi)單基因位點(diǎn)的突變是不能誘導(dǎo)形成癌細(xì)胞的,需要三類基因參與[14]。(1)癌基因：指肺細(xì)胞內(nèi)原癌基因的突變,如Ras、Myc、Src基因等。癌基因突變后,并不意味著肺細(xì)胞就會(huì)轉(zhuǎn)化形成肺癌細(xì)胞,通常需要多位點(diǎn)或多基因的突變才能轉(zhuǎn)化肺癌細(xì)胞。由于在正常條件下,原癌基因?qū)?xì)胞分化發(fā)育起關(guān)鍵的作用,所以原癌基因并不是有害的。只有在其突變,并能逃脫機(jī)體和細(xì)胞本身保護(hù)反應(yīng)后,才能使肺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肺癌細(xì)胞;(2)抑癌基因：或稱抗癌基因,最常見的是P53和RB 基因。此類基因在其缺失突變或功能不正常時(shí),可致肺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肺癌細(xì)胞。RB 蛋白是細(xì)胞周期的抑制蛋白,突變后可致RB基因產(chǎn)物的功能失活,導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。而P53蛋白功能是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,突變后會(huì)使突變細(xì)胞存活下去,進(jìn)而發(fā)展成癌細(xì)胞;(3)調(diào)節(jié)基因：在正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肺癌細(xì)胞過(guò)程不起作用,但在肺癌的發(fā)展過(guò)程中起重要的作用,包括能逃脫免疫反應(yīng)的基因突變、能誘導(dǎo)出新生血管形成的基因突變等。

(二)監(jiān)測(cè)肺癌發(fā)展技術(shù)

監(jiān)測(cè)肺癌細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中參與的癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)基因,有助于評(píng)估肺癌發(fā)展和指導(dǎo)防治。

1、免疫功能標(biāo)志物

由于抗體的生物學(xué)放大效應(yīng),在腫瘤早期即產(chǎn)生自身抗體,可通過(guò)目前通用的免疫學(xué)技術(shù),在出現(xiàn)臨床癥狀前5年或更早即被檢測(cè)到。另一特點(diǎn)是穩(wěn)定性好,在循環(huán)系統(tǒng)中半衰期可長(zhǎng)達(dá)30 d,并在離體樣本中穩(wěn)定存在,適用于常規(guī)臨床樣本采集和保存方法。這兩個(gè)特點(diǎn)有助其克服腫瘤相關(guān)抗原檢測(cè)早期腫瘤的局限性,有可能用于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)。

已有百余種肺癌自身抗體被研究測(cè)試過(guò)[24-25],盡管個(gè)別自身抗體特異度較高,但通常靈敏度較低。這一局限可被自身抗體組合克服。多項(xiàng)國(guó)際研究表明,P53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、SOX2、Hu-D及MAGE A4 等7 指標(biāo)組合(CE 認(rèn)證)敏感度達(dá)47%(95%CI：34% ～60%),特異 度達(dá)90%(95%CI：89%～92%)[24]。但這些數(shù)據(jù)均來(lái)自歐美人群,其中國(guó)/亞洲人群中的意義尚有待系統(tǒng)評(píng)價(jià)。另一個(gè)7 指標(biāo)組合(P53、GAGE7、PGP 9.5、CAGE、MAGE A1、SOX2、GBU4-5)(2015年國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè))曾在中國(guó)人群中進(jìn)行了試驗(yàn)[26],但其實(shí)際應(yīng)用差異較大,特異度區(qū)間達(dá)61%～94.3%。綜合國(guó)內(nèi)外研究,自身抗體譜檢測(cè)可能是一項(xiàng)有價(jià)值的早期肺癌篩查技術(shù),但仍需進(jìn)一步的中國(guó)人群最有效的組合及驗(yàn)證。

2、液體活檢

由于腫瘤細(xì)胞可隨病程或治療發(fā)生高度異質(zhì)性和可變性,為達(dá)到“5P”醫(yī)學(xué)要求,需要?jiǎng)討B(tài)跟蹤腫瘤細(xì)胞的變化,液體活檢應(yīng)運(yùn)而生。該技術(shù)可通過(guò)非侵入性方式多次取樣,檢測(cè)血液或尿液中特定的生物標(biāo)志物,協(xié)助診斷或提供相關(guān)信息。目前研究較多的是血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、以及腫瘤細(xì)胞分泌的含有核酸、蛋白質(zhì)與脂質(zhì)的囊泡狀外泌體[8]。

實(shí)體腫瘤的液體活檢,尤其是ctDNA 檢測(cè)技術(shù)在過(guò)去的數(shù)年間被譽(yù)為突破性技術(shù)。通過(guò)分析ctDNA 能夠了解腫瘤基因組綜合信息,找到體細(xì)胞突變,評(píng)估腫瘤的藥物敏感性或耐藥性。如從非小細(xì)胞肺癌的ctDNA 中檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變可指導(dǎo)臨床用藥;ctDNA 深度測(cè)序可發(fā)現(xiàn)只在部分腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的基因突變,揭露腫瘤組織的內(nèi)部異質(zhì)性問題。不久前發(fā)表的一項(xiàng)研究,利用改進(jìn)的液體活檢技術(shù)分析了血液中游離DNA(cellfree DNA,cfDNA)的甲基化信息,成功地進(jìn)行了早期腫瘤檢測(cè)并作了正確分類[27]。

使用液體活檢技術(shù)還可對(duì)影像學(xué)難以診斷的早期腫瘤提供參考意見。一項(xiàng)對(duì)包括良、惡性肺結(jié)節(jié)在內(nèi)的研究表明,ctDNA 檢測(cè)可在滿足高度特異度和敏感度條件下發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變?；蛲蛔儥z出的敏感度和嚴(yán)重程度與肺癌臨床分期相關(guān)[28]。此外,術(shù)后多次血液取樣,縱向隨訪ctDNA 突變基因克隆和亞克隆還可預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā),甚至在復(fù)發(fā)事件前463 d即可被檢測(cè)到[29]。

液體活檢技術(shù)除了關(guān)注血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞和ctDNA 之外,還涉及血液中RNA 和蛋白質(zhì)等其它組分。在以往臨床實(shí)踐中,血液蛋白質(zhì)被視為重要的生物標(biāo)志物,其中有數(shù)十種腫瘤抗原或分泌蛋白被廣泛用于腫瘤發(fā)生或療效和預(yù)后判斷等。近年來(lái)隨著蛋白質(zhì)組技術(shù)的發(fā)展,針對(duì)血液蛋白質(zhì)的液體活檢技術(shù)正在陸續(xù)被研發(fā)[30]。顯然,如何把血液中各種組分充分用于腫瘤診斷和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)是值得研究者認(rèn)真考慮的問題。

但是,美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué)會(huì)通過(guò)對(duì)已發(fā)表的1 338篇ctDNA 臨床研究論文分析后指出,“目前發(fā)表的ctDNA 研究均是比較腫瘤組織和血漿中致病突變的一致性而得出的結(jié)論,會(huì)受很多生物學(xué)因素影響,結(jié)果陰性的患者仍需要進(jìn)行組織檢測(cè),其廣泛推廣前仍需更多的有效性證據(jù)”[31]。

(三)肺癌發(fā)展期管理目標(biāo)和策略

由于目前知識(shí)的局限性,在肺癌發(fā)展期管理目標(biāo)只能嘗試協(xié)調(diào)癌細(xì)胞發(fā)展過(guò)程相關(guān)的癌基因、抑癌基因和調(diào)節(jié)基因之間關(guān)系,預(yù)防或者延緩肺癌發(fā)展。目前尚沒有具體的防治措施和研究證據(jù),但是養(yǎng)成好的生活習(xí)慣、情緒、避免外在因素引起的表觀遺傳學(xué)改變有助于預(yù)防肺癌的發(fā)展。

四、肺癌原位期診斷及防治

(一)肺癌原位期概念

肺癌原位期指還沒有轉(zhuǎn)移的瘤灶,相當(dāng)于TNM 分期中的Tis[14]。胸部CT 檢查時(shí),原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)一般表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié),有時(shí)部分實(shí)變,偶為實(shí)性結(jié)節(jié)。AIS 生長(zhǎng)緩慢,完全切除后預(yù)后極好,5年無(wú)瘤生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率達(dá)100%。對(duì)5～10 mm 的病變,新分類中建議每年復(fù)查胸部CT,如發(fā)現(xiàn)病變?cè)龃蠡蛎芏仍黾犹崾静∽冞M(jìn)展或有浸潤(rùn)的可能。2011年多學(xué)科肺腺癌組織學(xué)分類對(duì)肺腺癌癌前病變概念做了進(jìn)一步延伸與調(diào)整,將病灶≤3 cm、腫瘤細(xì)胞局限于正常肺泡結(jié)構(gòu)內(nèi)(貼壁式生長(zhǎng)),并且缺乏間質(zhì)、脈管或胸膜浸潤(rùn)的病變定義為AIS。

(二)檢測(cè)原位期肺癌技術(shù)

1、組織活檢

活檢有助于確診,但是很多AIS術(shù)前較難獲得活檢標(biāo)本。臨床醫(yī)師可通過(guò)權(quán)衡可及性、風(fēng)險(xiǎn)和成本效益等選擇下列診斷方法。

2、常規(guī)影像

X線胸片簡(jiǎn)便、易行和放射損傷少,常被用于術(shù)后復(fù)查,但很難發(fā)現(xiàn)直徑小于5～6 mm 病變,且存在死角。由于肺癌根治性手術(shù)后存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[32]推薦非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后2～3年內(nèi),每6個(gè)月隨訪常規(guī)胸部CT±增強(qiáng)掃描,其后年度隨訪低劑量CT(low-dose computed tomography,LDCT)。對(duì)于接受放化療或有殘余病灶的患者,需要更頻繁的影像學(xué)隨訪。為較早發(fā)現(xiàn)微小的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,建議胸部薄層(≤1 mm層厚)CT 檢查,評(píng)價(jià)其形態(tài)特征,協(xié)助鑒別診斷。早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性肺癌影像學(xué)通常表現(xiàn)為2～5 mm 之間的病變,可為孤立性或多發(fā)性小結(jié)節(jié)影,邊緣不清、密度較淡者,易誤診為炎癥或結(jié)核。如腫瘤向肺門淋巴結(jié)蔓延,可見其間引流淋巴管增粗形成條索狀陰影伴肺門淋巴結(jié)增大。建議胸部薄層CT 的DICOM 格式檢查,以便人工智能進(jìn)行深度挖掘分析[33],明確肺結(jié)節(jié)位置、形狀、邊緣、密度和血管生成等信息,協(xié)助鑒別診斷和指導(dǎo)臨床治療。

3、液體活檢 見肺癌發(fā)展期檢測(cè)及防治一節(jié)。

(三)肺癌原位期管理目標(biāo)和策略

原位肺癌患者管理目標(biāo)為提高終生治愈率或10年生存率。但是由于原位癌很多病灶較小,如果無(wú)法明確診斷,不建議對(duì)小病灶做手術(shù)切除。此外注意生活、飲食、調(diào)節(jié)免疫功能治療。

五、肺癌超原位期診斷及治療原則

(一)肺癌超原位期概念

這里所述肺癌超原位期指原位癌之后的肺癌。其中ⅠA 期非浸潤(rùn)階段和原位癌被稱為早期肺癌。中期為ⅠB 期至可手術(shù)ⅢA 期,晚期為不可手術(shù)的肺癌。臨床研究表明,原位癌治愈率接近100%,ⅠA期肺癌患者的5年生存率達(dá)60%～90%,而ⅢB和Ⅳ患者的5年生存率僅5%～20%。大多數(shù)的小細(xì)胞肺癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期,只適合于化療和放療。早期診斷是改善肺癌預(yù)后的關(guān)鍵,但由于缺乏理想的早期診斷方法,肺癌的早期診斷率僅14%左右[14]。

(二)肺癌超原位期診斷技術(shù)

1、常規(guī)腫瘤標(biāo)志物

大多數(shù)中、晚期肺癌常伴有生物學(xué)標(biāo)志物升高。(1)胃泌素釋放肽前體(pro gastrin releasing peptide,Pro-GRP)：可作為小細(xì)胞肺癌的診斷和鑒別診斷的首選標(biāo)志物;(2)神經(jīng)特異性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)：用于小細(xì)胞肺癌的診斷和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè);(3)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)：目前血清中CEA 的檢查主要用于判斷肺腺癌復(fù)發(fā)、預(yù)后以及肺癌治療過(guò)程中的療效觀察;(4)細(xì)胞角蛋白片段19(cytokeratin fragment,CYFRA21-1)：對(duì)肺鱗癌的診斷有一定參考意義;(5)鱗狀細(xì)胞癌抗原(squarmous cell carcinoma antigen,SCC)：對(duì)肺鱗癌療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷有一定價(jià)值。

一項(xiàng)對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行的大規(guī)模多中心研究(臨床試驗(yàn)管理標(biāo)識(shí)符NCT01 92 8836)[10]共招募了715例受試者,在ARCHITECT i2000SR 上對(duì)血清標(biāo)志物ProGRP、CEA、SCC和CYFRA21-1進(jìn)行分析,并采集了相關(guān)臨床信息,用于開發(fā)患者風(fēng)險(xiǎn)模型和結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果表明,肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下面積在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為0.703,在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集為0.719。結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)模型ROC 曲線下面積在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集為0.915,在驗(yàn)證數(shù)據(jù)集為0.584。模型比對(duì)發(fā)現(xiàn),本模型較美國(guó)AACC模型具有更好診斷效能(ROC曲線下面積：0.915 1 比0.836 0,P=0.001)。該項(xiàng)研究建立的肺癌早期診斷的患者風(fēng)險(xiǎn)模型和結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)模型均有良好的效能,可對(duì)不同水平的肺癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層,適用于中國(guó)高風(fēng)險(xiǎn)人群。

如果在隨訪階段發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性增高,例如CCR5、RANTES(或CCL5)或者集體增高,需要警惕早期肺癌,腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[10,34]。

2、常規(guī)影像 見肺癌原位期診斷及防治一節(jié)。

3、功能顯像

目前常用的功能顯像為PET-CT,該檢查在肺癌的診斷、分期、治療評(píng)價(jià)中均有較高的敏感度和特異度[35]。對(duì)于LDCT 篩查中發(fā)現(xiàn)的可疑外周結(jié)節(jié)病灶,PET-CT 檢查是良好的補(bǔ)充,能避免患者不必要的有創(chuàng)檢查。在一項(xiàng)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)中,CT發(fā)現(xiàn)的可疑結(jié)節(jié)中76%可以通過(guò)PET-CT 明確。PET-CT 對(duì)惡性結(jié)節(jié)的診斷敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為69%、91%、90%、和71%。該試驗(yàn)提出,對(duì)于CT 發(fā)現(xiàn)的可疑病灶進(jìn)行選擇性PET-CT 檢查,如為陰性,3 個(gè)月后隨訪LDCT。該篩查方案的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值為100%,可以有效減少有創(chuàng)檢查[36-37]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也證實(shí),LDCT 篩查發(fā)現(xiàn)可疑陽(yáng)性結(jié)果后,聯(lián)合PET-CT 檢查可有效鑒別良惡性結(jié)節(jié),以避免不必要的有創(chuàng)檢查和手術(shù)[38]。當(dāng)然,PET-CT 對(duì)于直徑小于5 mm 的肺癌結(jié)節(jié)陽(yáng)性率不高,需要密切隨訪以免漏診。

同樣,PET-CT 在中央型肺癌的早期診斷中亦有一定作用。有研究分析了22例患者CT 檢查陰性、而最終由支氣管鏡檢查確診的24處早期中央型肺癌病灶,發(fā)現(xiàn)PET-CT 掃描對(duì)早期中央型肺癌的敏感度、特異度、陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值分別為73%、85%、80%和79%[39]。由此可見,PET-CT 可以發(fā)現(xiàn)CT 陰性的早期中央型肺癌,對(duì)于一些高度懷疑肺癌而CT 檢查陰性的患者,PET-CT 是很好的補(bǔ)充。

一項(xiàng)匯總13 個(gè)研究涉及1 035例肺癌患者的meta分析顯示,使用PET-CT 隨訪監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā),其敏感度 為90%,特異度90%,而常規(guī)CT 聯(lián)合骨掃描、MRI隨訪監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為78%和80%[40]。但是,對(duì)于小于5 mm 的病灶,PET-CT 的診斷意義有限。

(三)管理目標(biāo)和策略

肺癌超原位期患者管理目標(biāo)為提高5年或10年生存率,并改善生活質(zhì)量。同時(shí)教育患者調(diào)整生活模式、注重飲食、提高抗腫瘤免疫功能。給予患者“全身結(jié)合局部,驅(qū)邪結(jié)合扶正,一般結(jié)合個(gè)體”的辨證施治綜合治療。

六、物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)輔助診治方案實(shí)施

在“5P”醫(yī)學(xué)模式中,調(diào)動(dòng)患者參與性是管理患者的基石。但是,肺癌患者術(shù)后時(shí)間長(zhǎng)了后,往往放松警惕,甚至不積極配合復(fù)查。通過(guò)物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù),可以很方便地與患者建立聯(lián)系,通過(guò)有計(jì)劃、有組織、有系統(tǒng)的術(shù)后健康教育,可使患者自覺采納有益健康的行為和生活方式,配合醫(yī)師做好一、二級(jí)預(yù)防。其核心是教育患者樹立術(shù)后管理目標(biāo)、改變不良的行為生活方式,減少或消除影響健康的危險(xiǎn)因素[41]。同時(shí)積極配合復(fù)查,特別是無(wú)癥狀者也要嚴(yán)格遵照醫(yī)囑定期復(fù)查,有條件者可以考慮精準(zhǔn)監(jiān)測(cè),更精準(zhǔn)地預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。做到“三個(gè)鏈接全時(shí)空,融合四眾在其中,質(zhì)控防保與診療,全新模式惠眾生”的效果[12-13]。

(一)物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)

物聯(lián)網(wǎng)是麻省理工學(xué)院Ashton 教授1999年提出來(lái)的[13]?，F(xiàn)已延伸用戶端和擴(kuò)展到任何物品與物品之間,進(jìn)行信息交換和通信的一種網(wǎng)絡(luò)概念。物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)包括全面感知、可靠傳輸和智能處理三大流程和十大基本功能,可應(yīng)用于健康管理、醫(yī)療、術(shù)后管理和老年健康照護(hù)等領(lǐng)域,起到云連知名專家、端享現(xiàn)代醫(yī)療的效果[12-13]。其中人工智能帶來(lái)的科技產(chǎn)品可以模擬人的意識(shí)、思維的信息過(guò)程,協(xié)助醫(yī)療。雖然人工智能不是人的智能,但能像人那樣思考問題,也可能超過(guò)人的智能,可用于早期肺癌診斷、監(jiān)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

(二)物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)輔助肺癌防治的潛能

由于物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)具備全面感知、可靠傳輸和智能處理三大流程和十大基本功能[13](表1),可以更好地輔助實(shí)施“5P”醫(yī)學(xué)[6]。同時(shí)還可以將共識(shí)指南融合到5A 流程中(圖2),全時(shí)空輔助患者教育、康復(fù)、防治肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

表1 物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)對(duì)“5P”醫(yī)學(xué)模式的提升作用

(四)臨床應(yīng)用

圖2 三級(jí)聯(lián)動(dòng)“5P”醫(yī)學(xué)模式圖

應(yīng)用物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行深度挖掘和智能處理,有助于全面了解患者表觀遺傳學(xué)到蛋白的變化及從全身到局部的病灶和功能改變,進(jìn)而得到精準(zhǔn)、全面的數(shù)據(jù),制定智能管理方案,防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)在臨床中主要應(yīng)用于[13]：(1)常規(guī)管理。通過(guò)5A 流程輔助實(shí)施共識(shí)的實(shí)施;(2)人工智能分析。包括影像、表觀遺傳學(xué)、液體活檢和印跡基因的人工智能分析,據(jù)其做好智能管理方案;(3)患者教育。通過(guò)物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)這一技術(shù),更好地教育患者[12-13];(4)醫(yī)患互動(dòng)。通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)或物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)輔助醫(yī)患互動(dòng),更好地調(diào)動(dòng)患者積極性;(5)個(gè)體化。在分析時(shí)既注重共識(shí)和指南,又要側(cè)重個(gè)體化,保證每個(gè)人受益。

七、展望

中國(guó)肺癌發(fā)病率高,已經(jīng)超過(guò)第二位胃癌近1倍[1],加之病死率高和5年生存率低,造成嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為解決這些問題,急需要重視其發(fā)生、發(fā)展的防治,特別是應(yīng)用肺癌預(yù)測(cè)、檢測(cè)和診斷技術(shù),以及物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)推動(dòng)肺癌早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療的二級(jí)預(yù)防。雖然目前的印跡基因、液體活檢等技術(shù)剛剛起步,但是表觀遺傳、基因突變、細(xì)胞變異等信息的檢測(cè)對(duì)防治和診斷早期肺癌的潛能極大。加之物聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)技術(shù)具有全面感知、可靠傳輸和智能處理三大基礎(chǔ)流程和十大功能,利于深度挖掘上述信息,輔助預(yù)測(cè)、診斷和調(diào)動(dòng)患者參與性,產(chǎn)生相應(yīng)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突