羅 巍，陳國龍，龍配國，劉宏瑩*

(1.清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院藥劑科，清鎮(zhèn) 551400；2.清鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院呼吸科，清鎮(zhèn) 551400)

藥品不良事件(ADE)是指患者在藥物治療期間出現(xiàn)的任何與藥物治療有關(guān)的傷害,包括藥品不良反應和用藥錯誤[1-2]。全面觸發(fā)工具(GTT)是2003年由美國健康促進研究所(IHI)推出，用于ADE檢測，2009年進行了更新[3]。其引入的觸發(fā)器概念可以理解為檢測ADE的線索，包括異常實驗室指標、特異解救藥、臨床癥狀及處理措施等。通過觸發(fā)器回顧性審查病歷，可有目的地定位病歷中與不良事件相關(guān)的內(nèi)容從而分析確定ADE。自愿呈報系統(tǒng)是目前ADE監(jiān)測的重要手段[4]，研究表明應用GTT的檢出率較其高10～30倍[5-7]。

本研究以全面觸發(fā)工具(GTT)白皮書(2009年版)中用藥模塊觸發(fā)器為基礎(chǔ)，參閱國內(nèi)有關(guān)文獻并結(jié)合我院呼吸科具體情況，將確定的觸發(fā)器用于呼吸科ADE進行實時監(jiān)測，旨在驗證全面觸發(fā)工具在呼吸科ADE實時監(jiān)測中應用的可行性，為提高藥品安全管理水平、促進安全合理用藥提供支撐。

1 資料與方法

1.1資料來源 研究對象為2017年7月1日～2018年6月30日在呼吸科住院的患者。由1名呼吸科專業(yè)臨床藥師每日參與呼吸科住院患者日常查房工作，與管床醫(yī)師(初級專業(yè)技術(shù)資格臨床醫(yī)師)協(xié)作對觸發(fā)器陽性病例的患者基本信息、原患疾病、用藥情況和觸發(fā)器名稱等應用進行規(guī)范登記。

1.2方法

1.2.1觸發(fā)器的確定 以IHI全面觸發(fā)工具(GTT)白皮書(2009年版)中用藥模塊觸發(fā)器為基礎(chǔ)，參閱國內(nèi)GTT相關(guān)研究應用的觸發(fā)器文獻[8-9]，并結(jié)合我院呼吸科用藥特點及臨床實際情況，共確定20項觸發(fā)器，見表1。

表1 GTT研究中的20項觸發(fā)器及釋義

Tab.1 20 triggers and their interpretation in GTT research

編號 觸發(fā)器釋義1血清血糖<2.78 mmol·L-1使用胰島素或降糖藥物2血清血糖>11.1 mmol·L-1使用導致血糖升高的藥物3血清肌酐或尿素氮>2倍基線水平或正常值上限使用致腎損傷的藥物4ALT>84 U·L-1、AST>80 U·L-1、堿性磷酸酶>121 U·L-1且總膽紅素>2倍正常值上限使用致肝損傷的藥物5血鉀<3 mmol·L-1使用致低血鉀的藥物6血鉀>5.5 mmol·L-1使用致高血鉀的藥物7血鈉<130 mmol·L-1使用致低血鈉的藥物8血小板計數(shù)<50×109·L-1使用致血小板減少的藥物9白細胞計數(shù)<3×109·L-1使用致白細胞減少的藥物10使用微生態(tài)制劑/口服止瀉藥/口服甲硝唑解救抗生素相關(guān)性腹瀉11使用地榆生白片解救白細胞減少癥12使用保肝藥物解救藥物性肝損傷13使用維生素K解救藥物相關(guān)性凝血功能異常14使用腎上腺素解救藥物相關(guān)過敏性休克15使用止吐藥解救藥物引起的惡心、嘔吐癥狀16使用質(zhì)量濃度為500 g·L-1的葡萄糖注射液解救藥品致嚴重低血糖反應17使用氟康唑注射液、外用制霉菌素或碳酸氫鈉片長期使用抗菌藥物/激素/免疫抑制劑引起的鵝口瘡18使用抗組胺藥物解救藥物相關(guān)的過敏癥狀19突然停藥出現(xiàn)不良事件停藥控制20皮疹使用易致皮疹的藥物

1.2.2ADE的檢測、判定及嚴重程度分級 由1名呼吸專業(yè)臨床藥師完成對觸發(fā)器陽性病例相關(guān)信息進行規(guī)范登記后，與管床醫(yī)師(初級專業(yè)技術(shù)資格臨床醫(yī)師)就患者病情、用藥情況等進行綜合分析后共同作出ADE的初步判定，然后分別提交給項目組具有中級專業(yè)技術(shù)資格的至少1名醫(yī)師和1名藥師進行復核后確定ADE并進行分級，復核過程中存在疑問的再分別提交由項目組具有高級專業(yè)技術(shù)資格的1名醫(yī)師和1名藥師進行最終確認和分級。ADE的關(guān)聯(lián)性評價采用我國常用藥品不良反應關(guān)聯(lián)性評價標準[10]，即：①用藥與不良反應/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系，②反應是否符合該藥已知的不良反應類型，③停藥或減量后，反應是否消失或減輕，④再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應/事件，⑤反應/事件是否可以用下列3種情況解釋：并用藥品的作用、患者病情的進展和其他治療的影響。在上述5項原則中，前4項都選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”；前4項中有3項選擇“是”，則評價為“很可能”；前4項中有2項選擇“是”，則評價為“可能”。ADE傷害程度分級標準采用美國國家用藥錯誤報告及預防協(xié)調(diào)委員會(NCC MERP)制定錯誤分級系統(tǒng)[11]中E～I級進行分級，即：E級為短暫性傷害，需要采取措施；F級為中度傷害，可導致住院或延長住院；G級為永久性傷害；H級為特別嚴重傷害，需要持續(xù)醫(yī)學生命支持；I級為死亡。在上述標準和流程的指引下，ADE的檢測、判定及嚴重程度分級全過程均有藥師和醫(yī)師共同參與，從而保證全過程的科學性、準確性，避免醫(yī)師或藥師單獨執(zhí)行的片面性。

1.3統(tǒng)計方法 采用Excel 2007對所有數(shù)據(jù)進行整理、匯總和分析，所有計數(shù)資料均采用頻數(shù)和百分比進行描述，組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1觸發(fā)器的陽性檢出及ADE確定情況 2017年7月1日～2018年6月30日,觸發(fā)器呈陽性的共260例次。觸發(fā)器陽性檢出例次排名：第1是13號(65例次)，第2是3號(45例次)，第3是15號和17號(均為19例次)。ADE確定24例次，觸發(fā)器陽性預測值為9.23%,陽性預測值排名：第1是16號(66.67%)，第2是19號(50.00%)，第3是17號(31.58%)。觸發(fā)器實際檢出ADE例次排名：第1是17號(25.00%)，第2是15號(16.67%)，第3是10號和18號(均為12.50%)，前3位實際檢出ADE共16例次，累計構(gòu)成比為66.67%。見表2。

表2 20項觸發(fā)器檢出和ADE確定情況

Tab.2 Detection of 20 triggers and determination of ADE

編號 觸發(fā)器觸發(fā)器陽性例次ADE確定例次陽性預測值/%構(gòu)成比/%1血清血糖<2.78 mmol·L-110002血清血糖>11.1 mmol·L-15120.004.173血清肌酐或尿素氮>2倍基線水平或正常值上限450004ALT>84 U·L-1,AST>80 U·L-1,堿性磷酸酶>121 U·L-1,總膽紅素>2倍正常值上限18211.118.335血鉀<3 mmol·L-15120.004.176血鉀>5.5 mmol·L-100007血鈉<130 mmol·L-100008血小板計數(shù)<50×109·L-120009白細胞計數(shù)<3×109·L-1900010使用微生態(tài)制劑/口服止瀉藥/口服甲硝唑17317.6512.5011使用地榆生白片1100012使用保肝藥物1500013使用維生素K6511.544.1714使用腎上腺素600015使用止吐藥19421.0516.6716使用質(zhì)量濃度為500 g·L-1的葡萄糖注射液3266.678.3317使用氟康唑注射液、外用制霉菌素或碳酸氫鈉片19631.5825.0018使用抗組胺藥物18316.6712.5019突然停藥2150.004.1720皮疹0000合計260249.23100.00

2.2ADE涉及患者年齡、性別及原患疾病分布情況 見表3。由表3可知，ADE涉及患者年齡段主要集中在60歲以上，累計構(gòu)成比為79.17%，表明呼吸科老年人發(fā)生ADE概率高，應成為ADE監(jiān)測的重點對象[12]。

患者原患疾病排名前3位的分別是：慢性阻塞性肺疾病急性加重期(構(gòu)成比33.33%)，社區(qū)獲得性肺炎(構(gòu)成比25.00%)，支氣管哮喘(包括并感染，構(gòu)成比16.67%)，累計構(gòu)成比為75.00%。見表4。

表3 ADE涉及患者年齡、性別分布情況

Tab.3 The age and gender distribution of the involved patients in ADE

年齡段/歲女性例次構(gòu)成比/%男性例次構(gòu)成比/%合計例次構(gòu)成比/%21～3014.170014.17>30～4028.330028.33>40～50000000>50～6014.1714.1728.33>60～7028.33729.17937.50>70～80416.67312.50729.17>8014.1728.33312.50合計1145.831354.1724100.00

表4 ADE涉及的患者原患疾病、性別情況

Tab.4 Original illness and gender of patients involved in ADE

原患疾病女性例次構(gòu)成比/%男性例次構(gòu)成比/%合計例次構(gòu)成比/%1.慢性阻塞性肺疾病急性加重期00833.33833.332.社區(qū)獲得性肺炎28.33416.67625.003.支氣管哮喘312.5014.17416.674.滲出性胸膜炎28.330028.335.急性支氣管炎14.170014.176.慢性支氣管炎14.170014.177.慢性支氣管炎急性發(fā)作14.170014.178.支氣管擴張咯血并感染14.170014.17合計1145.831354.1724100.00

2.3ADE累及器官或系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)情況 ADE累及的器官或系統(tǒng)參照WHO不良反應術(shù)語集[13]進行分類和統(tǒng)計。累及的器官或系統(tǒng)共計6個，構(gòu)成比排名第1的是胃腸系統(tǒng)(29.16%)，第2的是免疫系統(tǒng)(25.00%)，并列第3的是代謝及營養(yǎng)障礙和皮膚及附件(均為16.67%)，累計構(gòu)成比為87.50%，見表5。

2.4ADE涉及藥品、傷害程度分級情況 ADE涉及藥品共20個品種，其中抗菌藥物4個，抗結(jié)核藥4個，糖皮質(zhì)激素2個，支氣管擴張2個，其余8個，見表6。根據(jù)上述傷害程度分級標準，24例次ADE中E級22例次，F(xiàn)級2例次，沒有G～I級傷害。

表5 ADE累及的器官或系統(tǒng)和臨床表現(xiàn)情況

Tab.5 Organ or system and clinical manifestations involved in ADE

序號累及系統(tǒng)或器官例次構(gòu)成比/%臨床表現(xiàn)(例次)1胃腸系統(tǒng)729.16上腹不適伴呃逆(1),腹瀉(3),惡心(4),嘔吐(4)2免疫系統(tǒng)625.00口腔黏膜白色點狀或斑片狀附著物(6)3代謝及營養(yǎng)障礙416.67低鉀血癥(1),血糖升高(1),低血糖反應(2)4皮膚及附件416.67皮疹伴瘙癢(3),皮膚瘀斑(1)5肝膽系統(tǒng)28.33肝功能異常(2)6循環(huán)系統(tǒng)14.17心悸(1),低血壓(1)合計24100.00

表6 ADE涉及的藥品、傷害程度分級情況

Tab.6 Classification of drugs and injuries involved in ADE

序號藥品不良事件(ADE)涉及的懷疑藥品傷害程度分級1藥物性肝損傷利福平膠囊+異煙肼片+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片E2皮疹伴瘙癢利福平膠囊+異煙肼片+吡嗪酰胺片+乙胺丁醇片E3皮疹伴瘙癢注射用阿奇霉素E4皮疹伴瘙癢注射用哌拉西林E5低鉀血癥吸入用硫酸沙丁胺醇溶液+吸入用布地奈德混懸液E6口腔黏膜念珠菌病注射用頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星注射液E7口腔黏膜念珠菌病沙美特羅替卡松吸入劑(2)E8口腔黏膜念珠菌病吸入用布地奈德混懸液+注射用頭孢哌酮舒巴坦E9雙下肢踝關(guān)節(jié)瘀斑注射用頭孢哌酮舒巴坦E10上腹部不適伴呃逆注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉E11口腔黏膜念珠菌病注射用頭孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星注射液F12惡心、嘔吐雙氯芬酸鈉栓E13腹瀉乳果糖口服液E14腹瀉注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉E15血糖升高注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉E16藥物性肝損傷氟康唑注射液+辛伐他丁分散片F(xiàn)17惡心、嘔吐、腹瀉二甲雙胍腸溶片E18口腔黏膜念珠菌病注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉+吸入用布地奈德混懸液E19惡心、嘔吐左氧氟沙星注射液E20惡心、嘔吐腎康注射液E21低血壓(<90/60 mmHg)甲磺酸酚妥拉明注射液E22低血糖反應胰島素注射液(2)E

注：表中(2)表示涉及藥品2例次。

3 討論

3.1觸發(fā)器檢出ADE情況分析 2017年7月1日～2018年6月30日，納入本研究登記的病例205份，觸發(fā)器陽性260例次，ADE檢出24例次。我院病案室及國家藥品不良反應上報系統(tǒng)[14]的數(shù)據(jù)顯示：同期呼吸科出院患者共1 879人次，自愿上報的ADE為21例次，自愿上報率為1.12%(21/1 879)，與應用觸發(fā)器檢出的ADE檢出率11.71%(24/205)比較差異有統(tǒng)計學意義(χ=98.01，P<0.01)。24例檢出的ADE主要集中在60歲以上的老年患者(構(gòu)成比為79.17%)。發(fā)生ADE患者的原患疾病、涉及藥品與我院呼吸科常見疾病、常用藥品情況基本相符，見表4和表6。ADE主要累及胃腸、免疫系統(tǒng)、代謝及營養(yǎng)障礙、皮膚及附件等器官或系統(tǒng),ADE危害程度主要為E級。上述情況提示：①臨床醫(yī)護人員應重視和觀察相關(guān)癥狀，有意識地保護這些累及的器官或系統(tǒng)，避免給患者造成不必要的痛苦[15]和經(jīng)濟負擔；②臨床藥師應更關(guān)注呼吸科常見疾病和常用藥品等在老年人群中的應用，加強藥學監(jiān)護和ADE監(jiān)測。③臨床藥師應充分發(fā)揮在ADE監(jiān)測中的指導作用[16],把應用GTT主動監(jiān)測ADE作為開展?？婆R床藥學工作的內(nèi)容與切入點，是減少藥品不良反應漏報、提高報告質(zhì)量的有效措施[17]。

3.2觸發(fā)器的設(shè)計、檢出與優(yōu)化 本次應用的20項觸發(fā)器中17項呈陽性，比例為85%，17項陽性觸發(fā)器中10項檢出了ADE，且有9項觸發(fā)器的陽性預測值在10%以上，可見本次觸發(fā)器設(shè)計合理[18]，可以很好地實時監(jiān)測我院呼吸科的ADE,應在后續(xù)觸發(fā)器的優(yōu)化過程中予以保留。

本次觸發(fā)器陽性260例次，確定的ADE有24例次，陽性預測值為9.23%，低于同類研究的平均水平[19-20]，可能與應用的人群和醫(yī)療機構(gòu)類型不同有關(guān)。就本次研究而言，原因有：①3項觸發(fā)器呈陰性?？赡苎芯科陂g病人的病情發(fā)展過程中無此3項觸發(fā)器陽性的情況；也可能研究開展時間較短，初期醫(yī)師或藥師在病例審查過程中對觸發(fā)器不夠熟悉導致漏登記的情況。②2項觸發(fā)器陽性例次高，但其陽性預測值極低甚至為0。比如觸發(fā)器“使用維生素K”，可能因前期有患者“應用注射用頭孢哌酮舒巴坦過程中患者出現(xiàn)雙下肢踝關(guān)節(jié)瘀斑不良反應后，給予維生素K處理后瘀斑消失”的情況，鑒于此情況臨床醫(yī)師對于后來需要較長時間使用注射用頭孢哌酮舒巴坦的患者適時給予了維生素K預防；另外觸發(fā)器“血清肌酐或尿素氮>2倍基線水平或正常值上限”，患者多為入院時即檢測出觸發(fā)器陽性，導致無法評價與住院期間使用藥物的相關(guān)性。③6項觸發(fā)器陽性例次低，預測值為0，可能與觸發(fā)器設(shè)計之初醫(yī)師藥師溝通不到位有關(guān)，從而導致臨床用藥意圖與觸發(fā)器設(shè)計指向ADE的相符率不高。比如觸發(fā)器“使用腎上腺素”初期設(shè)計其指向的ADE為解救藥物相關(guān)過敏性休克，臨床實際是將腎上腺素用于預防可能在纖維支氣管鏡檢查過程中的出血。

總之，本次觸發(fā)器設(shè)計合理，能夠?qū)崟r監(jiān)測呼吸科ADE并監(jiān)測到更多的ADE，可作為臨床藥師開展?？婆R床藥學工作的內(nèi)容與切入點，發(fā)揮臨床藥師在臨床安全用藥中的作用，但觸發(fā)器的設(shè)計仍存在缺陷且在應用過程中也存在一些問題。因此，我們將在后續(xù)應用過程中對觸發(fā)器進行調(diào)整和優(yōu)化，同時利用醫(yī)院信息系統(tǒng)自動篩選代替人工篩查觸發(fā)器陽性病例，既避免遺漏又提高監(jiān)測效率，以便能更真實、更全面地掌握我院呼吸科臨床用藥安全狀況，為促進安全合理用藥提供更有力的支撐。