張曉春，王思云，王淑俠，鄧寧虹

（1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）核醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510080；2.廣東省人民醫(yī)院珠海醫(yī)院放射科，廣東 珠海 519000）

移植后淋巴細胞增殖性疾病（Post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）是實質(zhì)器官和造血干細胞移植后的一種嚴重并發(fā)癥，發(fā)生于移植后的免疫抑制，它并不是某種特定的疾病，而是由多種淋巴細胞增殖性疾病組成，范圍從異常的淋巴組織增生到明確的惡性腫瘤。近年來，18F-FDG PET/CT在淋巴瘤中應(yīng)用廣泛，也有少數(shù)研究評估了18FFDG PET/CT 在PTLD 診斷和治療中的價值[1-2]。但是，造血干細胞和實質(zhì)器官PTLD 存在多方面的差異。之前還沒有專門針對18F-FDG PET/CT 在造血干細胞PTLD 中價值的研究。我們根據(jù)一些病例，總結(jié)了利用18F-FDG PET/CT 在造血干細胞PTLD 診治方面的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會批準，對患者的醫(yī)學(xué)記錄和圖像進行回顧性研究。檢索本PET 中心醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中2008 年1 月—2017 年12 月的數(shù)據(jù)，共獲得9 例病理（n=6）或臨床（n=3）確診的造血干細胞PTLD 患者。9 例患者在移植后接受了18 次18F-FDG PET/CT 掃描。收集患者的臨床信息并制作表格，包括年齡、性別、移植前疾病、造血干細胞來源、移植手術(shù)與發(fā)病的時間間隔、EBV-PCR 或EBV-DNA 結(jié)果、LDH 濃度、活檢部位和病理結(jié)果。

1.2 圖像采集

掃描前所有患者禁食6 h 以上，并測量血糖水平，空腹血糖控制在4.0～10.0 mmol/L。患者靜脈注射5.55 MBq/kg 的18F-FDG（本PET 中心自行制備，經(jīng)無菌、無熱源、無內(nèi)毒素等嚴格檢測合格，放化純度＞95%）。靜臥60 min 后，通過Siemens Biograph Sensation 16HR PET/CT 掃描儀獲得PET/CT 圖像。先通過低劑量快速CT 行衰減校正，然后行靜態(tài)體部3D PET 掃描，范圍為腦+顱底-會陰/膝關(guān)節(jié)，其中，腦采集1 個床位，5 min，軀干采集5～7 床位，每個床位3 min。采用有序子集最大期望值法（OSEM）進行重建，獲得PET 圖像。然后行同機CT 掃描：管電壓120 kV，管電流100～200 mA，掃描層厚5 mm，掃描層距5 mm，重建層厚1.5 mm，重建層距1.5 mm。部分患者接受常規(guī)體部增強掃描（利用高壓注射器注射非離子型對比劑，劑量1.5 mL/kg，速率2.5～3.0 mL/s，注射約45 s 后開始掃描胸部，再依次掃描腹部及頭部）。還有部分患者接受CT 平掃。

1.3 圖像分析

利用Siemens Wizard 工作站進行圖像分析。1名核醫(yī)學(xué)醫(yī)生和1 名放射醫(yī)生，在知道患者患有PTLD 但不了解其他臨床信息的前提下，對PET/CT圖像進行判讀。PTLD 患者的病變包括淋巴結(jié)病變和結(jié)外病變兩類。放射醫(yī)生測量病變的大小，并記錄病變位置以及形態(tài)學(xué)特征。核醫(yī)學(xué)醫(yī)生觀察病變的分布，用圓形感興趣區(qū)勾畫出18F-FDG 攝取增高的部位，然后通過半定量分析，測量最大標準攝取值（SUVmax）。通過病灶-病灶的方式，對PET 和CT 掃描圖像上的異常分別記錄和比較。有5 例患者根據(jù)PET/CT 圖像異常進行過病理活檢，兩名醫(yī)生復(fù)查相關(guān)圖像，評估活檢部位的PET 和CT 掃描是否存在異常，從而判斷18F-FDG PET/CT 顯像能否用于指導(dǎo)活檢。

1.4 治療方案和隨訪

回顧9 例患者針對PTLD 所采用的治療方案，包括撤減免疫抑制劑、抗病毒治療、應(yīng)用抗B 淋巴細胞單克隆抗體（利妥昔單抗）、化療等，并制作表格。治療結(jié)束后，同時根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查評估患者的治療效果，包括完全緩解、部分緩解、效果不明確。

有6 例患者行18F-FDG PET/CT 掃描觀察治療反應(yīng)，包括緩解、進展和混合性反應(yīng)。緩解定義為基線18F-FDG PET/CT 掃描所示的18F-FDG 攝取增加的陽性病變完全消失。研究結(jié)束時，記錄每例患者的臨床結(jié)局。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入9 例在疾病的初始診斷時行18F-FDG PET/CT 檢查的造血干細胞PTLD 患者，其中男7例，女2 例，年齡18～35 歲，平均24 歲。9 例患者中，原發(fā)疾病包括急性髓系白血病4 例、急性淋巴細胞白血病2 例、急性混合性白血病1 例、非霍奇金淋巴瘤1 例、骨髓增生異常綜合征1 例。其中，7 例造血干細胞來源于臺灣無關(guān)供者，2 例來源于親屬單倍體供者。8 例患者在移植手術(shù)后2 月內(nèi)發(fā)生PTLD（29～51 d，平均41 d），臨床癥狀主要包括發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、鼻塞；1 例患者移植手術(shù)后第12 月（362 d）發(fā)生PTLD，臨床癥狀表現(xiàn)為抽搐。6例患者經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為PTLD，另外3 例患者盡管缺乏組織學(xué)證據(jù)，但依據(jù)臨床表現(xiàn)、EB 病毒濃度升高、18F-FDG PET/CT 掃描結(jié)果，也被臨床醫(yī)生按PTLD 處置。6 例病理確診的患者中，2 例為多形性，1 例為多形性伴彌漫性大B 細胞淋巴瘤樣變，3 例為彌漫性大B 細胞淋巴瘤。7 例患者接受EBV PCR 檢測作為移植后常規(guī)監(jiān)測，發(fā)病時6 例結(jié)果為陽性，1 例結(jié)果為陰性；另2 例患者在發(fā)病時行EBV DNA 檢測，結(jié)果為陽性。9 例患者發(fā)病時均接受LDH 檢測，7 例為陽性，2 例為陰性。上述結(jié)果如表1 所示。

2.2 影像特點

表1 患者臨床信息匯總表（EBV PCR copies 正常參考范圍：0～500 mL-1，LDH 濃度正常參考范圍：109～245 U/L）

9 例患者在造血干細胞移植后共接受18 次18F-FDG PET/CT 掃描，包括9 例患者PTLD 發(fā)病時未接受治療前行9 次掃描，6 例患者在治療后行9次掃描。發(fā)病期患者的18F-FDG PET/CT 圖像上，主要有以下幾種病變：①淋巴結(jié)：有8 例患者發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)病變，均為多區(qū)組、雙側(cè)性。其中，3 例為膈肌單側(cè)（膈上）淋巴結(jié)病變，5 例為膈肌雙側(cè)淋巴結(jié)病變。最常發(fā)生的部位依次為頸部（n=8）、縱隔（n=6）、肺門（n=5）、鎖骨區(qū)（n=4）、肝門（n=4）、髂血管旁（n=4）、脾門（n=3）、腹主動脈（n=3）、腹股溝區(qū)（n=3）、腋窩（n=2）、腸系膜區(qū)（n=1）。有3 例患者掃描至膝關(guān)節(jié)，其中1 例發(fā)現(xiàn)腘窩淋巴結(jié)病變。CT 掃描中，淋巴結(jié)大小為1.0～42.3 mm，平均15.1 mm，均為等密度，且密度均勻、強化均勻。18F-FDG PET 掃描中，受累淋巴結(jié)呈糖代謝增高，SUVmax 范圍為2.5～15.5，平均為5.1。②鼻咽：有6 例患者鼻咽黏膜增厚或伴有軟組織腫物形成。均伴有糖代謝增高，SUVmax 范圍為4.3～14.7，平均為8.2。③脾臟：有5 例患者脾臟體積增大（大于5 個肋單元）并伴有彌漫性或局限性糖代謝增高，SUVmax 范圍為2.9～5.4，平均為4.3。④肺：有2 例患者發(fā)現(xiàn)肺部病變，均表現(xiàn)為雙肺多發(fā)細小結(jié)節(jié)，并雙肺野糖代謝彌漫性稍增高，SUVmax 范圍為1.5～2.0。⑤腦：有1 例患者發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)（雙側(cè)額葉及頂葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右側(cè)小腦半球、腦干）多發(fā)結(jié)節(jié)，大小約1.0～2.8 cm，增強掃描明顯不均勻強化，部分可見壞死，糖代謝增高；除腦部病變外，這例患者18F-FDG PET/CT 圖像上沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或其它結(jié)外病變（圖1）。

2.3 引導(dǎo)活檢

基于18F-FDG PET/CT 圖像上所見的異常，對5例患者共進行了5 處活檢，18F-FDG PET/CT 檢查與活檢的時間間隔為1～15 d。部位包括鼻咽1 處，頸部淋巴結(jié)4 處，結(jié)果均為PTLD 陽性?；仡欉@些患者的18F-FDG PET/CT 圖像，發(fā)現(xiàn)活檢部位糖代謝均增高，SUVmax 范圍為2.5～17.8?；谟|診頸部淋巴結(jié)腫大，對1 例患者行頸部淋巴結(jié)活檢，但結(jié)果為PTLD 陰性，為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。但根據(jù)臨床及影像檢查結(jié)果，仍考慮為PTLD，并進行相應(yīng)治療?；仡櫞死颊叩?8F-FDG PET/CT 圖像，發(fā)現(xiàn)鼻咽頂后壁腫物伴糖代謝明顯增高，更適于行組織病理學(xué)檢查（圖2）。

2.4 療效評估

圖1 患者6，35 歲，男，急性混合性白血病行造血干細胞移植后12 月，因抽搐入院；18F-FDG PET/CT 顯像示腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，伴FDG 藥物攝取增高，其余部位沒有發(fā)現(xiàn)明顯的異常FDG 活性增加病灶；腦部結(jié)節(jié)病變經(jīng)手術(shù)病理證實為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（單形性PTLD）。Figure 1.Patient 6,a 35-year-old male with acute mixed leukemia was hospitalized for convulsions 12 months after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed multiple nodules in the brain with increased FDG uptake.No abnormal FDG uptake was found in other parts of the body.Brain nodular lesions were confirmed by pathology as diffuse large B-cell lymphoma after surgery(monomorphic PTLD).

9 例患者均接受針對PTLD 的相關(guān)治療，包括單純應(yīng)用抗B 淋巴細胞單克隆抗體（利妥昔單抗）4例，利妥昔單抗+抗病毒2 例，撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+抗病毒2 例，撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+COP 方案化療1 例。治療結(jié)束后，根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，8 例患者完全緩解，1 例患者效果不明確。6 例患者行18F-FDG PET/CT 掃描觀察治療反應(yīng)，與發(fā)病時PET/CT 掃描的時間間隔為30～105 d，還有3 例患者在第132 天、第158 天和第283 天分別再次行PET/CT 掃描。6 例患者表現(xiàn)為完全緩解，即原有基線病變消失或減小，糖代謝水平降至正常（圖3）。

3 討論

PTLD 的發(fā)病率多變，死亡率較高[3]，中位發(fā)生時間大約為實質(zhì)器官移植后6 月，造血干細胞移植后2～3 月[4]。PTLD 的臨床表現(xiàn)非特異性，通常包括淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、單核細胞增多癥癥狀（發(fā)熱、疲倦、咽喉痛）。PTLD 發(fā)生于移植后的免疫抑制，由于T 細胞功能受損，導(dǎo)致EBV 感染的B 細胞增殖不受控制[5]。所以大多數(shù)PTLD 病例是B 細胞源性的，但有10%的PTLD 病例是T 細胞源性的，其侵襲性更強，對傳統(tǒng)治療的反應(yīng)更差[6]。PTLD 并不是某一種特定的疾病，而是由一組多樣性、異質(zhì)性淋巴細胞增殖性疾病組成，范圍從異常的淋巴組織增生到明確的惡性腫瘤[7]。WHO 分類包括4 種病理亞型：早期增生性病變、多形性病變、單形性病變、經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤[8]。

近年來，有一些研究評估過18F-FDG PET 或PET/CT 在PTLD 中的作用。例如，Takehana 等[9]通過對30 例PTLD 患者的回顧性研究后發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 有能力檢測到其它影像設(shè)備無法明確的隱匿性病灶，特別是結(jié)外病變。Vali 等[10]通過對34 例兒科患者研究后發(fā)現(xiàn)，在兒科PTLD 初步分期中，18F-FDG PET 與CT 作用互補，還可以指導(dǎo)活檢。但先前的研究都以實質(zhì)器官PTLD 為主要研究對象，僅包含少數(shù)造血干細胞PTLD 病例。我們根據(jù)9 例造血干細胞PTLD 病例，總結(jié)了18F-FDG PET/CT 成像的影像特征，并給出我們應(yīng)用18F-FDG PET/CT診治此病的經(jīng)驗。

根據(jù)先前的研究，認為PTLD 的放射學(xué)表現(xiàn)通常是非特異性的，即在任何位置都可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和/或結(jié)外病變[11]。在本研究中，根據(jù)9 例造血干細胞PTLD 患者18F-FDG PET/CT 所見，也發(fā)現(xiàn)其病變主要包括淋巴結(jié)和結(jié)外病變兩大類，并在18F-FDG PET 圖像上均呈高代謝。淋巴結(jié)病變?yōu)樽畛Ｒ姷牟∽?，本研究? 例患者中，8 例早發(fā)型（發(fā)病時間小于1 年）患者均出現(xiàn)淋巴結(jié)病變。病變分布范圍廣泛，呈雙側(cè)性、對稱性、集簇性分布，膈肌雙側(cè)受累常見，單獨膈上受累少見。最常分布的部位為頸部，其次為縱隔、肺門和鎖骨區(qū)。CT 圖像上，病變淋巴結(jié)密度及強化均勻，壞死少見。除淋巴結(jié)外，淋巴系統(tǒng)的組織和器官也是造血干細胞PTLD 患者常見的受累部位。

本研究中有6 例患者發(fā)現(xiàn)鼻咽部病變，有5 例患者發(fā)現(xiàn)脾臟腫大。

在實質(zhì)器官PTLD 中，脾臟受累也比較常見，但鼻咽部病變較少被提及[10]。在實質(zhì)器官PTLD 中，約75%～85%的病例會出現(xiàn)結(jié)外病變[12]。最常發(fā)生的部位是胃腸道、移植器官解剖區(qū)域或者移植器官內(nèi)部。本研究9 例患者的初診18F-FDG PET/CT 顯像均沒有發(fā)現(xiàn)胃腸道受累，但是有3 例患者在腦、肺部發(fā)現(xiàn)異常病變。其中，腦部結(jié)節(jié)病變經(jīng)手術(shù)病理證實為彌漫性大B 細胞淋巴瘤。肺部病變未獲得病理學(xué)證實，需要與感染性病變相鑒別。

對于初診患者，18F-FDG PET/CT 除評估病變累及范圍外，最重要的作用就是指引活檢。18F-FDG PET/CT 可指導(dǎo)介入醫(yī)生在代謝增高處活檢，提高活檢結(jié)果的陽性率，減少重復(fù)采樣，減少多次采樣導(dǎo)致腫瘤種植的風險[13]。在本研究中，有5 例患者根據(jù)18F-FDG PET/CT 的顯像結(jié)果行病理活檢，結(jié)果均為陽性；有1 例患者根據(jù)頸部淋巴結(jié)觸診行病理活檢，結(jié)果為陰性，而隨后的18F-FDG PET/CT 顯像則提示鼻咽應(yīng)為最佳的活檢部位。

PTLD 的臨床表現(xiàn)是非特異性的。但是，當器官移植患者出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、發(fā)熱或者其它無法解釋的癥狀時，就應(yīng)懷疑此病的可能[14]。PTLD的早期檢測是非常重要的。因為，PTLD 可從多形性病變演變成單形性病變，后者更具侵襲性[15]。早期病變受累器官較少，輕度治療就足以緩解患者的預(yù)后[1]。對于PTLD 患者，特別是對高?；颊?，應(yīng)利用PCR技術(shù)定期監(jiān)測血液中EBV-DNA[4]。一份美國指南則認為，對于實質(zhì)器官移植的患者，移植后每月都要監(jiān)測EB 病毒載量，持續(xù)一年[16]。本研究中有7 例患者移植后行EBV PCR 常規(guī)監(jiān)測，發(fā)病時6 例結(jié)果為陽性，1 例結(jié)果為陰性。EBV 陰性的PTLD 常呈單形性，臨床特點為遲發(fā)性，對治療反應(yīng)差[17]。此例陰性患者符合這些特點：移植后1 年發(fā)病，影像檢查發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，手術(shù)病理結(jié)果為彌漫性大B 細胞淋巴瘤（單形性）。該患者治療無效，發(fā)病3 月后死亡。對于EBV 陽性的患者，應(yīng)盡早應(yīng)用多學(xué)科的方法，包括18F-FDG PET/CT、病理學(xué)、其它實驗室檢查進行分析，提高診斷特異性。

圖3 患者5，22 歲，男，急性髓系白血病造血干細胞移植后50 d，出現(xiàn)鼻塞流涕，淺表淋巴結(jié)腫大；治療前18F-FDG PET/CT 提示淋巴結(jié)腫大、脾大、鼻咽病變伴FDG 升高；根據(jù)PET 檢查結(jié)果行頸部淋巴結(jié)活檢，病理結(jié)果示單形性PTLD（彌漫性大B 細胞淋巴瘤）；對患者行撤減免疫抑制劑+利妥昔單抗+COP 方案治療，治療后18F-FDG PET/CT 提示上述病變減少、減小，F(xiàn)DG 攝取減低。Figure 3.Patient 5,a 22-year-old male with acute myeloid leukemia showed nasal obstruction,runny nose and superficial lymph node enlargement 50 days after hematopoietic stem cell transplantation.18F-FDG PET/CT showed lymphadenopathy,splenomegaly and nasopharyngeal lesions with increased FDG uptake before treatment.Cervical lymph nodes were biopsied and the pathological results were diffuse large B-cell lymphoma according to PET imaging.The patient were treated by withdrawal of immunosuppressive agent+rituximab+COP chemotherapy regimen.The lesions on 18F-FDG PET/CT images disappeared after treatment.

對于PTLD 最佳的治療方法還沒有共識[18]。通常認為應(yīng)該采取3 方面的措施：恢復(fù)移植者的免疫系統(tǒng)（撤減免疫抑制劑），消滅EBV（抗病毒），清除腫瘤性的B 細胞（利妥昔單抗）[19]。此外，還有部分患者需要進行化療。本研究中有4 例患者單純應(yīng)用利妥昔單抗，5 例患者采用了組合療法。根據(jù)International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Workgroup，18F-FDG PET/CT 是嗜FDG 淋巴瘤治療后評估的標準檢查[20]。近年來，對淋巴瘤患者治療后評估的新標準也已被提出，其中就包括FDG 攝取模式[21]。在本研究中，我們將這些標準也運用于PTLD的治療后評估中。9 例患者中，有6 例患者行18FFDG PET/CT 掃描觀察治療反應(yīng)，全部表現(xiàn)為完全緩解。特別是多發(fā)病變的患者，如果治療結(jié)束后18FFDG PET/CT 顯像結(jié)果為陰性，可以免除經(jīng)皮穿刺以證實緩解的需要[14]。多處活組織檢查不切實際，陰性18F-FDG PET/CT 結(jié)果對于殘留的、有活性的腫瘤組織有很高的陰性預(yù)測值。當評估位于可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果的部位的代謝活性時要十分小心，諸如胃腸道生理性顯影。在胃腸道，要注意鑒別器官受累與生理性顯影，避免產(chǎn)生假陽性結(jié)果[22]。本研究中有1 例患者治療后下腹部小腸腸道糖代謝增高，但CT掃描顯示腸道形態(tài)未見異常，故考慮為生理性顯影。這也體現(xiàn)了18F-FDG PET/CT 作為一種將解剖學(xué)與功能學(xué)影像相結(jié)合的成像方法的優(yōu)勢。

在造血干細胞PTLD 患者的診治中，18F-FDG PET/CT 的解剖學(xué)和功能學(xué)影像相互補充，在該病的影像學(xué)診斷、引導(dǎo)活檢、療效評估中發(fā)揮著非常重要的作用。