國家心血管病專家委員會血管外科專業(yè)委員會

遺傳性胸主動脈病是一組以胸主動脈瘤/夾層（thoracic aortic aneurysms/dissections, TAAD）為主要特征的疾病，是引起猝死的主要原因之一，具有很強(qiáng)遺傳傾向和高度異質(zhì)性，可發(fā)生于馬凡綜合征(Marfan syndrome, MFS)、Loeys-Dietz 綜合征(Loeys-Dietz syndrome, LDS)、 血 管 型Ehlers-Danlos 綜 合征(vascular Ehlers-Danlos syndrome, vEDS)、 家 族性胸主動脈瘤/夾層（familial thoracic aneurysm and dissection, FTAAD）等多種疾病?；颊咴谂R床表型、自然病史等方面可能存在很大差異。

自FBN1 被定義為MFS 的致病基因以來，人們對胸主動脈病的發(fā)病機(jī)制有了更為深入的理解，也挖掘出越來越多的新致病基因。隨著新一代測序（next generation sequencing, NGS）技術(shù)的迅速發(fā)展及費(fèi)用大幅度下降，胸主動脈病基因檢測已被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床診療?；驒z測有助于臨床對胸主動脈病進(jìn)行亞型分類。現(xiàn)有研究顯示，不同基因突變導(dǎo)致的不同亞型胸主動脈病具有各自的自然病史及并發(fā)癥特征，尤其在病情進(jìn)展速度及兇險程度方面可能有所不同，致使其隨訪策略、治療時機(jī)和治療手段有所差異[1]。因此，如何結(jié)合基因檢測結(jié)果，對胸主動脈病患者進(jìn)行個性化診療，成為胸主動脈病領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。

國家心血管病專家委員會血管外科專業(yè)委員會的專家學(xué)者，參考美國心臟病學(xué)會基金會/美國心臟協(xié)會《胸主動脈疾病患者診斷和治療指南》[2]、美國心血管病理學(xué)會/歐洲心血管病理學(xué)會《主動脈外科病理學(xué)專家共識：Ⅱ.非炎癥性退行性疾病——命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]、加拿大《胸主動脈病臨床診療實(shí)踐指南》[4]、荷蘭《胸主動脈病患者及其一級親屬的心臟遺傳學(xué)檢查專家共識》[5]等指南，并結(jié)合國人遺傳性胸主動脈病基因檢測數(shù)據(jù)和中國心血管外科專家的臨床診療經(jīng)驗(yàn)，形成了本共識，旨在闡述基因檢測在遺傳性胸主動脈病診斷及篩查中的作用，以及明確診斷后針對各種類型胸主動脈病患者提出醫(yī)療和生活方式管理方面的建議。

1 病史采集及臨床診斷

建議1：詳細(xì)采集患者個人臨床信息和家族史（表1）。

表1 胸主動脈病病史調(diào)查和體格檢查標(biāo)志特征及提示[2, 4, 6]

胸主動脈瘤患者通常無癥狀，直到突發(fā)急性主動脈事件才緊急就醫(yī)。對于年長患者，高血壓、吸煙、高脂血癥、既往罹患腹主動脈瘤等都是動脈粥樣硬化性胸主動脈瘤的重要危險因素；對于年輕患者和兒童患者，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注是否合并先天性心臟病及其它系統(tǒng)或器官的并發(fā)癥或手術(shù)史（不同亞型的TAAD特征性表現(xiàn)詳見表1）。對于非綜合征型TAAD，至少20%的患者有一級親屬患有主動脈病，因此詢問家族史對于各年齡段的患者都十分必要；家族成員發(fā)生動脈瘤或夾層的年齡和確切位置、猝死的具體情況、是否有尸檢報告等相關(guān)信息，都應(yīng)盡量詳細(xì)了解。臨床癥狀、危險因素、合并癥及主動脈事件家族史等信息的采集，對于明確診斷、治療決策的選擇和預(yù)后判斷都有重要意義。

建議2：選擇合適的主動脈檢查手段以及心血管以外的相關(guān)輔助檢查（表1）。

心電圖（electrocardiography, ECG）為急性胸痛患者必做的檢查項(xiàng)目。孤立性TAAD 患者ECG 檢查結(jié)果一般是正常的，除非合并心臟疾病或累及冠狀動脈等；ECG 檢查還有助于鑒別TAAD 與急性心肌梗死。X 線胸片雖然不是TAAD 患者最主要的檢查手段，但可鑒別主動脈輪廓或大小的異常，以及是否伴發(fā)胸壁和脊柱異常。經(jīng)胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography, TTE）是監(jiān)測患者心內(nèi)結(jié)構(gòu)和主動脈近端異常的主要方法，但可能遺漏主動脈根部和升主動脈近端以外的異常[20]；經(jīng)食管超聲心動圖（transeophageal echocardiography, TEE）則可以獲得升主動脈、弓部直至降主動脈的形態(tài)指標(biāo)，但疑診主動脈夾層患者不建議行TEE 檢查，以避免患者因精神緊張或不適引起血壓增高造成嚴(yán)重后果。當(dāng)TTE效果欠佳，或懷疑存在更廣泛的主動脈病變，以及計劃手術(shù)治療時，應(yīng)對患者進(jìn)行主動脈全程甚至外周動脈系統(tǒng)的磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）或計算機(jī)斷層攝影術(shù)（computed tomography,CT）檢查，必要時推薦心電圖門控MRI 或CT 檢查。雖然MRI 是一種可以對夾層病變做出定性和定量診斷的手段，但因其檢查時間長，因此對于急性發(fā)病患者應(yīng)盡量避免采用此檢查，以免延誤病情。針對年輕患者的早期檢查以及所有患者的系列密切隨訪，采用MRI 檢查可以避免輻射。當(dāng)懷疑患者發(fā)生急性主動脈夾層而需緊急確診，或?qū)颊哌M(jìn)行術(shù)前、術(shù)后細(xì)致評估時，CT 為更優(yōu)選擇。CT 的優(yōu)勢在于檢測時間短，成像分辨率高于MRI，對體型較大患者其優(yōu)勢更為顯著，且可同期對冠狀動脈進(jìn)行評估[21-22]，此外還適用于幽閉恐懼癥患者或體內(nèi)有金屬植入物等不適宜MRI 檢查的患者。進(jìn)一步的檢查應(yīng)根據(jù)不同亞型TAAD 的特征，選擇更有針對性的檢查，包括需要其它哪些科室協(xié)助等。

2 臨床治療及隨訪檢查

主動脈病患者均應(yīng)積極控制血壓和心率，盡量保持血壓在≤120/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率亦應(yīng)控制在低水平，建議成人靜息狀態(tài)下心率＜70 次/min；此外，盡量控制其它危險因素，如高脂血癥、肥胖、吸煙等。

對于MFS 患者，可使用β 受體阻斷劑和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，需根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和患者個體化因素綜合考慮。對于LDS 患者，特別是有主動脈或其它動脈惡性事件家族史的患者，通常會更早給予單藥治療或聯(lián)合用藥治療。對于FTAAD和BAV 相關(guān)的主動脈病患者，缺乏藥物治療證據(jù)，可根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選用藥物。β 受體阻斷劑對于vEDS 患者可能有一定作用，但證據(jù)有限[23]。

患者主動脈直徑和擴(kuò)張速率、合并基礎(chǔ)疾病及家族成員的血管惡性事件史是決定胸主動脈瘤患者何時進(jìn)行藥物和手術(shù)治療的重要參考因素。手術(shù)指征主要依據(jù)主動脈最大直徑而定，同時結(jié)合臨床其它情況，進(jìn)行綜合考量。如患者年齡較輕、身材矮小、主動脈擴(kuò)張速率＞5 mm/年、伴發(fā)進(jìn)行性主動脈瓣關(guān)閉不全、有血管惡性事件家族史、需同時進(jìn)行心臟手術(shù)、有妊娠計劃等，當(dāng)患者出現(xiàn)以上一種或幾種情況時，可考慮在主動脈直徑低于一般標(biāo)準(zhǔn)時即進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，應(yīng)視具體情況而定。此外，不同基因突變導(dǎo)致的不同亞型的主動脈病兇險程度有差異，對于主動脈手術(shù)時機(jī)的選擇也具有一定指導(dǎo)意義。需要特別注意的是，vEDS 患者由于血管和組織脆性大，發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險更高，手術(shù)成功率偏低，因此除非危及生命，否則一般不建議手術(shù)[24]。

建議3：針對不同基因背景和個體因素的胸主動脈病患者，選擇合適的預(yù)防性手術(shù)指征，以及合適的監(jiān)測、隨訪周期及檢查方式（表2）。

盡管藥物治療可延緩胸主動脈瘤的發(fā)展進(jìn)程，但對主動脈進(jìn)行密切監(jiān)測，選擇適當(dāng)時機(jī)進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)才是避免發(fā)生夾層或破裂的根本方法。監(jiān)測周期需個體化決策，通常依據(jù)主動脈直徑和擴(kuò)張速率、患者本人及家屬是否發(fā)生過血管惡性事件、不同基因背景等因素而定，詳見表2。此外，2014年歐洲心臟病學(xué)會主動脈疾病診療指南中指出，Standford B 型夾層患者，如果病因是結(jié)締組織疾?。ㄈ鏜FS、LDS 等），胸主動脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)(thoracic endovascular aortic repair, TEVAR)術(shù)后內(nèi)漏或再手術(shù)率高，所以應(yīng)當(dāng)優(yōu)先考慮外科手術(shù)而非TEVAR[6]。

表2 不同類型胸主動脈病患者手術(shù)指征和隨訪檢查建議[4, 6-7]

3 遺傳學(xué)檢測及家系篩查

對遺傳性胸主動脈病患者進(jìn)行基因檢測，一方面可在患者癥狀表現(xiàn)完全之前明確診斷，另一方面也可提示疾病的臨床特征，指導(dǎo)干預(yù)時機(jī)、治療方案及預(yù)后管理。依據(jù)先證者的基因檢測結(jié)果，對家系成員進(jìn)行特定位點(diǎn)篩查，具有輔助診斷、癥狀前干預(yù)及預(yù)后判斷等作用。2010 年美國心臟病學(xué)會基金會和美國心臟協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《胸主動脈病診治指南》[2]、2014 年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的《主動脈病診斷和治療指南》[6]、2018 年荷蘭《胸主動脈病患者及其一級親屬的心臟遺傳學(xué)檢查專家共識》[5]及其它專家共識都闡述了基因檢測在主動脈病診斷、治療及管理中的重要作用，并提供了具體的指導(dǎo)方案，見圖1[5]。

建議4：若患者符合MFS 2010 年修訂版Ghent標(biāo)準(zhǔn)，可直接做FBN1 單基因檢測。

單基因檢測方法包括單基因測序，以查找FBN1 基因點(diǎn)突變或小片段插入/缺失。文獻(xiàn)報道在典型MFS 患者中，單基因測序的方法能找到90%以上的致病原因；對于測序陰性的患者，還可采用多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA)等查找FBN1 基因大片段插入/缺失[36]。

建議5：若患者沒有綜合征表現(xiàn)，建議采用新一代測序（next generation sequencing，NGS）技術(shù)進(jìn)行基因組合檢測，至少要包含的核心基因[37]有ACTA2，COL3A1，F(xiàn)BN1，MYH11，SMAD3，TGFB2，TGFBR1，TGFBR2，MYLK，LOX 和PRKG1。

其它可以包含的基因[37]有FLNA，MAT2A，MFAP5，NOTCH1，TGFB3，BGN，COL1A1，COL4A5，COL5A1，COL5A2，EFEMP2，ELN，F(xiàn)BN2，PLOD1，SKI，SMAD2，SMAD4，F(xiàn)OXE3，GATA5 和SLC2A10。

建議6：伴發(fā)神經(jīng)精神異常（如智力障礙）或多種先天性異常的TAAD 患者，還建議通過染色體微陣列芯片的方法篩查拷貝數(shù)變異。

建議7：TAAD 還可能是其它疾病的罕見表現(xiàn)，如Alagille 綜合征、Noonan 綜合征、1 型多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤等，此時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)疾病的靶向基因測序[38-39]。

圖1 胸主動脈瘤患者遺傳學(xué)評估及家屬篩查流程

建議8：若在先證者中檢出了致病變異位點(diǎn)，則建議在相關(guān)親屬中進(jìn)行基因篩查，檢測與先證者相同的變異位點(diǎn)，然后對攜帶變異位點(diǎn)的親屬進(jìn)行心血管系統(tǒng)評估。

建議9：若患者高度懷疑存在遺傳傾向，但臨床癥狀難以指向某種特定疾病，或基因組合檢測結(jié)果陰性，還可考慮進(jìn)行全外顯子組或全基因組測序。

4 生活方式及妊娠管理

4.1 生活方式及運(yùn)動建議

建議10：胸主動脈瘤患者可以且應(yīng)該積極進(jìn)行適度的有氧運(yùn)動，但應(yīng)盡量避免進(jìn)行接觸性運(yùn)動、競技體育和等長運(yùn)動。

建議11：胸主動脈瘤患者應(yīng)盡量減少或避免服用刺激心血管系統(tǒng)的藥物，如減充血劑，以及導(dǎo)致血管收縮的藥物，包括曲坦類藥物?？Х纫驎黾踊颊甙l(fā)生心律失常的風(fēng)險。

建議12：MFS 患者應(yīng)避免進(jìn)行矯正視力缺陷的準(zhǔn)分子激光原位角膜消除術(shù)（laser-assisted in situ keratomileusis，LASIK）。

建議13：對于有復(fù)發(fā)性氣胸風(fēng)險的患者，應(yīng)避免進(jìn)行阻力呼吸（如演奏銅管樂器）或正壓通氣（如水肺潛水）相關(guān)活動。

4.2 妊娠管理

建議14：胸主動脈瘤患者計劃妊娠時，應(yīng)向臨床遺傳學(xué)家或熟悉MFS 的心血管科醫(yī)生、遺傳咨詢師、高危產(chǎn)科醫(yī)生咨詢，因?yàn)閼言?、生產(chǎn)或產(chǎn)后初期主動脈擴(kuò)張速率可能更快，或有夾層風(fēng)險，特別是主動脈最大直徑超過4.0 cm 的女性患者[40]。

建議15：胸主動脈瘤患者計劃妊娠時，應(yīng)繼續(xù)服用β 受體阻斷劑，但其它藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑，則應(yīng)停止服用，以避免造成流產(chǎn)或出生缺陷。

5 結(jié)語

遺傳性胸主動脈病是一種危害極為嚴(yán)重的疾病，發(fā)病隱匿，起病急驟，誤診率高，救治率低，若不及時診治，死亡率在90%以上。基因檢測對于遺傳性主動脈病患者亞型診斷和家系篩查具有重要意義，對于患者手術(shù)指征個體化判斷、手術(shù)方案選擇及預(yù)后評估也有重要指導(dǎo)作用。因此，建議根據(jù)胸主動脈病患者的臨床特征和基因型，制定個體化的診療隨訪策略，最大程度地提高患者生存率，改善生活質(zhì)量。

共識制定專家組：國家心血管病專家委員會血管外科專業(yè)委員會

執(zhí)筆者：楊航（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），羅明堯（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 血管外科中心），馬艷云（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)診斷中心），舒暢（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 血管外科中心）