李原，萬德森

中山大學腫瘤防治中心結直腸科，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心 廣東廣州 510060

結直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一［1］。2018年發(fā)布的研究數(shù)據(jù)顯示，我國的結直腸癌發(fā)病率已位居常見惡性腫瘤的第三位，并有逐年上升趨勢［2］。肝臟是結直腸癌最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，雖然腸癌肝轉(zhuǎn)移是腫瘤的晚期階段，但是通過積極的全身化療以及局部治療，該類患者仍有望獲得長期生存。據(jù)文獻顯示，接受手術切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者5年生存率接近50%［3］，10年生存率接近20%［4］。1999年MSKCC的Fong教授［5］提出的轉(zhuǎn)移性結直腸癌（mCRC）臨床風險評分（clinical risk score，CRS）是目前最普遍用于預測結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存情況并為治療決策提供參考的評分系統(tǒng)。此評分系統(tǒng)由5個因素組成，每個因素計1分，危險因素越多，生存率越低。雖然CRS系統(tǒng)已提出多年，但是我國對該系統(tǒng)應用的研究較少，其對臨床制定治療方案的參考價值仍不明確。本研究旨探討CRS系統(tǒng)對我國結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存情況的預測作用及對新輔助化療決策的指導作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2000年1月至2012年12月在中山大學腫瘤醫(yī)院結直腸科及肝膽外科行原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶切除或消融手術的165例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病歷資料，術后隨訪截止時間為2015年12月31日。其中12例患者失訪、8例患者CRS資料不全，予以剔除，最終納入145例患者為本次研究對象。研究對象中男性93例（64.1%），女性52例（35.9%）；年齡20～80歲，中位年齡58歲；82例（56.6%）患者的原發(fā)灶位于結腸，63例（43.4%）位于直腸；同時性肝轉(zhuǎn)移91例（62.8%），其中68例接受同期手術；異時性肝轉(zhuǎn)移54例（37.2%）；84例（58.0%）患者為單發(fā)肝轉(zhuǎn)移，61例（42.0%）患者的肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多于1個；全組患者肝轉(zhuǎn)移灶最大徑中位數(shù)為2.7 cm，其中37例（25.5%）患者肝轉(zhuǎn)移灶最大徑＞5 cm；56例（38.6%）患者接受術前新輔助化療；術后行輔助化療130例（89.7%）、未行輔助化療15例（10.3%）。

1.2 CRS評分情況

CRS系統(tǒng)有以下5項內(nèi)容，每項各計1分：（1）CEA＞200 ng/mL；（2）肝轉(zhuǎn)移發(fā)生在原發(fā)灶發(fā)現(xiàn)后12個月內(nèi)；（3）原發(fā)灶淋巴結轉(zhuǎn)移；（4）肝轉(zhuǎn)移灶最大徑＞5 cm；（5）肝轉(zhuǎn)移灶＞1個。145例患者CRS得分情況如下：0分11例、1分26例、2分55例、3分33例、4分18例、5分2例。按照文獻的標準［5］，將0～2分患者設為低危組（共92例），3～5分患者設為高危組（共53例）。

1.3 觀察指標

隨訪兩組患者的總生存時間和無復發(fā)生存時間。兩組患者均先行原發(fā)灶切除術，后接受轉(zhuǎn)移灶切除或消融手術?？偵鏁r間定義為從肝轉(zhuǎn)移灶切除手術至患者死亡的時間。無復發(fā)生存時間定義為從肝轉(zhuǎn)移灶切除手術至患者腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究使用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（QL，QU）表示，采用Kaplan-Meier曲線描述生存情況，并采用Log-rank檢驗或Wilcoxon檢驗比較生存曲線的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪期間患者總體生存情況

145例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者均接受肝切除術，術后隨訪時間為2～126個月，截止于2015年12月31日，中位隨訪時間為40個月。145例患者的總生存時間中位數(shù)為38個月，術后1、3、5年生存率分別為86.2%、51.7%和26.9%；無復發(fā)生存時間中位數(shù)為15個月，術后1、3、5年無復發(fā)生存率分別為60.7%、33.8%和19.3%。

2.2 高危組和低危組患者生存情況

低危組總生存時間中位數(shù)為47.5（32，75）個月，高危組總生存時間中位數(shù)為21（12，38）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.047），見圖1；低危組和高危組的無復發(fā)生存時間中位數(shù)分別為32（9，67）個月和11（7，18）個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖2。

2.3 高危組和低位組患者接受新輔助化療的情況

低危組接受新輔助化療26例（28.3%），直接手術66例（71.7%），兩個亞組中位總生存時間分別為42（26，64）個月和55（32，78）個月，亞組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.230），見圖3；無復發(fā)中位生存時間分別為11（7，56）個月和45（13，73）個月，亞組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.018），見圖4。高危組接受新輔助化療30例（56.6%），直接手術23例（43.4%），兩個亞組中位總生存時間分別為33.5（12，48）個月 和17（13，26）個月，亞組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.762），見圖5；無復發(fā)中位生存時間分別為10（16，22）個月和12（7，16）個月，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.417），見圖6。

圖1 低危組和高危組結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的總生存曲線

3 討論

目前，結直腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移被診療指南歸為疾病最末期，但是仍有部分患者通過積極的治療能夠長期存活。因此，針對不同情況的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者應予以區(qū)別對待，積極探討個體化的治療方案。2018年發(fā)布的ESMO指南中對晚期結直腸癌提出了寡轉(zhuǎn)移和廣泛性轉(zhuǎn)移的概念，并針對寡轉(zhuǎn)移做出了相對比較系統(tǒng)的治療策略規(guī)劃［6］。國際上諸多學者也提出了一些風險評估系統(tǒng)用來預測腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預后以及為制定治療方案提供參考。CRS評分由于提出的時間早、評分的各項因素容易獲得，因此臨床醫(yī)生對它的接受程度較高，是一個方便、有效的評分預測系統(tǒng)。

CRS系統(tǒng)在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的預后預測價值已得到多個研究的證實，但是我國有關此系統(tǒng)臨床應用的研究較少。為了評估CRS系統(tǒng)對我國結腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存預后的預測作用，在本研究中，筆者首先回顧性分析本院收治的145例接受肝切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，按照CRS體系進行評分，并比較高?；颊吲c低危患者的預后差異。結果顯示，CRS評分能較好地預測我國結腸癌并肝轉(zhuǎn)移患者的生存情況，評分結果為高危的患者，其總體中位生存時間和無復發(fā)中位生存時間均短于低?；颊?，差異均有統(tǒng)計學意義。

圖2 低危組和高危組結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的無復發(fā)生存曲線

圖3 低危組接受新輔助化療與直接手術患者的總生存曲線

圖4 低危組接受新輔助化療與直接手術患者的無復發(fā)生存曲線

圖5 高危組接受新輔助化療與直接手術患者的總生存曲線

此外，CRS系統(tǒng)除了能較好地預測結直腸癌患者的生存預后，還有多個研究結果顯示CRS評分可作為臨床制定不同診療策略的依據(jù)。2001年，Jarnagin等［7］的研究發(fā)現(xiàn)：當CRS評分≥3分時，腹腔鏡探查示42%的患者會發(fā)現(xiàn)不可切除的新病灶；而CRS≤2分時，只有12%的患者可能發(fā)現(xiàn)不可切除的病灶；因此，該研究提出對CRS≥3分的患者應常規(guī)進行腹腔鏡探查，避免無效的開腹手術。Ayez等［8］在可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助化療方面的回顧性研究結果同樣表明，CRS≥3分的患者接受新輔助化療才是獲益的，并據(jù)此設計了前瞻性隨機對照研究——CHARISMA。但是這個結論尚有爭議，NEWEPOC研究對可切除的結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者實施新輔助化療，發(fā)現(xiàn)新輔助化療對這部分患者的總生存時間并沒有統(tǒng)計學意義上的改善［9］。

圖6 高危組接受新輔助化療與直接手術患者的無復發(fā)生存曲線

為了評估CRS系統(tǒng)對結腸癌肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療的指導作用，本次研究在根據(jù)CRS評分將患者分為低危組和高危組的基礎上，根據(jù)治療方案在組內(nèi)再分出接受新輔助治療和直接手術兩個亞組。統(tǒng)計分析結果顯示，低危組內(nèi)的兩個亞組之間總生存時間差異無統(tǒng)計學意義，但直接手術患者的無復發(fā)生存時間長于接受新輔助化療的患者。而高危組內(nèi)的兩個亞組之間比較中位總生存時間和無復發(fā)生存時間差異均無統(tǒng)計學意義?？偟膩碚f，本次研究中僅在低危組觀察到接受新輔助化療對患者的無復發(fā)生存時間有影響，而低危組和高危組總生存時間并沒有差異。這提示我們，對于CRS評分為低危的患者接受新輔助化療似乎意義不大，直接手術可能是一個更好的選擇。由于本次研究樣本量較小，低危組只有92例，且組間也有一定差異，低危組接受新輔助化療的患者，肝轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目大于1個的有12例（46.2%），最大徑大于5 cm的有5例（19.2%），而直接手術的患者分別為11例（16.7%）和8例（12.1%），這些不均一性對患者的生存情況也會造成一定影響。對于CRS評分高危的患者是否接受新輔助化療方面，雖然本次研究的數(shù)據(jù)未存在統(tǒng)計學差異，但是對于一些切除難度大、轉(zhuǎn)移相對更廣泛的患者，建議進行MDT討論，目前治療經(jīng)驗傾向進行新輔助化療。關于CRS評分高?；颊咝螺o助化療是否獲益，期待隨機對照研究CHARISMA得出更可靠的結果［10］。

CRS系統(tǒng)也存在一定的缺陷，它對所包含的5個因素賦予了一樣的權重，但實際上每個因素在臨床的重要性是不同的。Beppu等［11］總結了多個醫(yī)療中心腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的數(shù)據(jù)，賦予每個預后因素不同的分值，繪制了列線圖來預測該類患者群體的無復發(fā)生存時間，顯示了較好的預測效能。隨著分子生物學的發(fā)展和新藥物的研發(fā)應用，化療的有效性越來越高，同時，局部治療的手段越來越豐富、腫瘤的基礎研究越來越深入，諸多學者開展對CRS的改進研究。2008年，Andres等［12］在CRS 5個評價因素的基礎上增加“肝左右葉均有轉(zhuǎn)移”這一因素，提出mCRS的概念。2014年，Ivanecz等［13］將p53、Ki-67加入CRS系統(tǒng)。此外，我國學者設計的TBS評分系統(tǒng)納入術前化療后效果評價、CRS評分及RAS基因型狀態(tài)三個方面的因素，將外科學與腫瘤學因素相結合，全面評價腫瘤的生物學行為［14］。近來，Margonis等［15］提出了一個新的基因和形態(tài)學評分（GAME）系統(tǒng)，在CRS評分的基礎上整合了腫瘤負荷評分，并將KRAS基因分型納入評分系統(tǒng)中，新納入的幾個因素均是術前可以采集的，具有較強的實用意義。

綜上所述，CRS系統(tǒng)提出較早，雖然并不完美，但簡單、實用便于臨床使用。CRS系統(tǒng)對結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的復發(fā)、生存情況仍具有較好的預測作用，但是否能作為此類患者接受新輔助化療的依據(jù)還需要更大樣本更深入的的研究證實。