賴雪恩 呂亞慶 張蕾 王曉東

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（廣州510000）

甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）是指腫瘤直徑≤1.0 cm 的甲狀腺癌。而TMC 又稱為隱匿性甲狀腺癌，在臨床上往往無(wú)癥狀，僅依靠頸部觸診大多無(wú)法對(duì)其作出診斷。根據(jù)最近CA雜志［1］發(fā)布的2018 全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：甲狀腺癌發(fā)病趨勢(shì)呈全球快速上升，在發(fā)病率方面排名第九名，所以術(shù)前對(duì)甲狀腺微小癌作出準(zhǔn)確診斷顯得格外重要。隨著高頻超聲的發(fā)展和病理檢查水平的提高，TMC 的檢出率也在逐年提高。本次研究旨在分析TMC 的超聲征象，建立預(yù)測(cè)TMC的模型，評(píng)估超聲對(duì)TMC 的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013年3月至2018年12月在我院接受手術(shù)治療并經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的甲狀腺微小結(jié)節(jié)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑≤1.0 cm；（2）術(shù)前經(jīng)甲狀腺彩超等常規(guī)檢查，術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)確診為良性結(jié)節(jié)或微小癌。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）甲狀腺結(jié)節(jié)最大徑＞1.0 cm；（2）無(wú)病理組織學(xué)確診或病理結(jié)果不明確者；（3）超聲聲像圖質(zhì)量模糊者。

1.2 儀器與方法 儀器使用日立HI VISION Avius超聲儀，高頻線陣探頭，探頭頻率為10.0～14.0 MHz。由兩位具有5年以上甲狀腺超聲檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知道病理結(jié)果的情況下進(jìn)行每個(gè)結(jié)節(jié)的圖像分析，觀察的征象有以下9 個(gè)部分：（1）回聲：回聲水平分為低回聲、非低回聲（包括無(wú)回聲、等回聲和高回聲），結(jié)節(jié)回聲低于甲狀腺實(shí)質(zhì)為低回聲，結(jié)節(jié)回聲等于/高于甲狀腺實(shí)質(zhì)為等回聲/高回聲；（2）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：分為實(shí)性和囊實(shí)性；（3）形態(tài)：分為規(guī)則、不規(guī)則；（4）邊界：分為清晰、模糊；（5）鈣化：分為無(wú)鈣化、微小鈣化和粗鈣化（包括環(huán)形鈣化斑和弧形鈣化），其中微小鈣化表現(xiàn)為散在分布的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲光斑（直徑＜1 mm），后方不伴有彗尾征，后方伴或不伴聲影；（6）縱橫比（以病灶和皮膚的垂直最大徑與病灶和皮膚的平行最大徑之比）：分為縱橫比＜1、≥1；（7）后方回聲：分為無(wú)變化、減低和增強(qiáng)；（8）與甲狀腺被膜的關(guān)系：分為清晰、模糊；（9）血流情況：按照Adler 分級(jí)法［2］分為0 級(jí)、1 級(jí)、2 級(jí)和3 級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)方法采用STATA 12.0 軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料描述用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分?jǐn)?shù)（%）表示。計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ 2檢驗(yàn)。病理結(jié)果良惡性作為應(yīng)變量，上述超聲聲像圖觀察的征象作為自變量先進(jìn)行單因素分析，再將P ＜0.1 的自變量進(jìn)行二變量逐步Logistic 回歸。對(duì)回歸參數(shù)采用Wald χ2檢驗(yàn)，對(duì)整個(gè)模型擬合情況進(jìn)行似然比檢驗(yàn)及Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，并用ROC 曲線評(píng)價(jià)Logistic 模型的預(yù)測(cè)能力。上述所有檢驗(yàn)結(jié)果均以P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入185 例患者197 個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，其中良性結(jié)節(jié)（圖1）為71 個(gè)（36%）、TMC（圖2）126 個(gè)（64%），其中乳頭狀癌120 個(gè)，髓樣癌4 個(gè)，濾泡癌1 個(gè)，低分化癌1 個(gè)。良惡性結(jié)節(jié)兩組的年齡分別為（48.38 ±11.84）歲、（45.41 ± 11.86）歲，男女性別比例分別為15/49、31/90，病灶最大徑分別為（0.80 ± 0.19）cm、（0.78 ± 0.21）cm。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，年齡、性別、病灶大小對(duì)是否患TMC 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 超聲聲像圖特征 與良性結(jié)節(jié)相比，TMC 的超聲征象主要為：低回聲（125/126，99.21%，P ＜0.001），實(shí)性（123/126，97.62%，P ＜0.001），形態(tài)不規(guī)則（113/126，89.68%，P ＜0.001），邊界模糊（117/126，92.86%），微小鈣化（79/126，62.70%），縱橫比≥1（79/126，62.70%），后方回聲無(wú)變化（102/126，80.95%），與甲狀腺被膜清晰（76/126，60.32%），血流Ⅰ級(jí)（48/126，38.10%）。

兩者比較結(jié)果顯示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)有（表1）：回聲水平、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、形態(tài)、邊界、有無(wú)鈣化、縱橫比、后方回聲、結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜關(guān)系，上述指標(biāo)均P＜0.001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。良惡性結(jié)節(jié)與血流分級(jí)意義不大（P=0.62）。

圖1 典型甲狀腺良性結(jié)節(jié)Fig.1 Typical thyroid benign nodules

圖2 典型甲狀腺惡性微小結(jié)節(jié)Fig.2 Typical thyroid malignant micronodules

2.3 超聲預(yù)測(cè)TMC 的模型 根據(jù)多因素Logistic回顧模型顯示，預(yù)測(cè)TMC 的超聲聲像圖特征有：形態(tài)不規(guī)則（OR=79.47）、低回聲（OR=59.89）、實(shí)性（OR= 56.03）、邊界模糊（OR= 18.83）、縱橫比≥1（OR= 15.37）、微小鈣化（OR= 8.82）、與甲狀腺被膜關(guān)系模糊（OR= 7.13），而后方回聲無(wú)變化（OR= 0.95）的OR＜1，故與惡性風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性意義不大。上述聲像圖特征的診斷價(jià)值見(jiàn)表3，最后入選回歸模型的是：結(jié)節(jié)的形態(tài)、內(nèi)部結(jié)構(gòu)、縱橫比、鈣化類型和結(jié)節(jié)與甲狀腺被膜的關(guān)系，而回聲水平、邊界、后方回聲未入選回歸模型（表2）。將上述超聲聲像圖特征進(jìn)行二變量逐步Logistic 回歸，建立Logistic 回歸方程如下：Logit（P）= 0.004 7+ 53.59 × 形態(tài)+ 14.81 × 內(nèi)部結(jié)構(gòu)+ 8.47 × 縱橫比+ 4.98 × 與甲狀腺被膜關(guān)系+ 2.19 × 微小鈣化。各個(gè)變量的回歸系數(shù)的P ＜0.05（表3），對(duì)模型進(jìn)行Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)得出統(tǒng)計(jì)量＞0.5，顯示該模型具有較好的擬合度精度。

表1 甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的聲像圖特征Tab.1 Ultrasonic features of benign and malignant thyroid nodules

2.4 ROC 分析 采用ROC 曲線測(cè)得曲線面積為0.972 6，該公式診斷TMC 的敏感度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性分別為93.65%、90.14%、94.40%、88.89%和92.39%。見(jiàn)圖3。

表2 Logistic 回歸模型分析結(jié)果Tab.2 Logistic regression model analysis results

表3 聲像圖特征對(duì)甲狀腺微小癌的診斷價(jià)值Tab.3 Diagnostic value of ultrasound features in TCM

圖3 Logistic 回歸模型ROC 曲線Fig.3 ROC curve of Logistic regression model

3 討論

TMC 是甲狀腺癌的一種亞型，組織學(xué)上最常見(jiàn)的是甲狀腺微小乳頭狀癌，其他少見(jiàn)類型如濾泡癌、髓樣癌。有研究報(bào)道［3］，過(guò)去35年美國(guó)的甲狀腺癌發(fā)病率迅速上升了2.9倍，其中39%為T(mén)MC，但惡變率比較低［4］。而由于超聲方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，且超聲診斷儀的診斷靈敏度不斷提高，已成為檢查T(mén)MC 的主要手段，樓軍等［5］報(bào)道超聲診斷TMC 的特異度和敏感度分別為89.0%和98.0%。本研究中，男女性的發(fā)病率比≈1∶3，甲狀腺微小癌的發(fā)病年齡主要集中于30～50 歲，與以往的文獻(xiàn)［6］報(bào)道類似。雖然TMC 多處于穩(wěn)定狀態(tài)，但仍有一部分TMC 具有侵襲性發(fā)展的可能，發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以早期的診斷、干預(yù)有重要的意義。

本研究用Logistic 回歸分析的方法，從上述聲像圖特征中篩選出具有預(yù)測(cè)甲狀腺微小癌的五個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素：形態(tài)不規(guī)則、實(shí)性、縱橫比≥1、與甲狀腺被膜關(guān)系不清晰、微小鈣化。

TMC 的超聲典型表現(xiàn)是形態(tài)不規(guī)則、邊界不清或分葉，部分結(jié)節(jié)可出現(xiàn)微小毛刺征或蟹足樣改變，其病理基礎(chǔ)為腫瘤組織不同部位向周?chē)谞钕俳M織浸潤(rùn)的速度及周?chē)M織對(duì)其生長(zhǎng)限制不一致［7］，從而聲像圖表現(xiàn)為邊界模糊不清。本次研究中形態(tài)不規(guī)則診斷甲狀腺微小癌的特異度、敏感性、準(zhǔn)確性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為90.14%、89.68%、89.85%、94.17%，是首先進(jìn)入Logistic 回歸模型的征象，且它的OR值為53.59。

正常甲狀腺組織是由濾泡上皮細(xì)胞及濾泡旁細(xì)胞組成的，內(nèi)含甲狀腺膠質(zhì)等液性成分。而TMC 鏡下表現(xiàn)則為，增生的腫瘤細(xì)胞替代了原有的甲狀腺濾泡組織，這種成分由液性向?qū)嵭缘淖兓瘜?dǎo)致聲像圖上結(jié)構(gòu)、回聲的改變。本研究中微小癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)為實(shí)性的敏感度高達(dá)97.62%，也進(jìn)一步驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。

縱橫比≥1 對(duì)診斷TMC 具有特異度，以往文獻(xiàn)［4］報(bào)道，縱橫比≥1 診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為92.30%、87.80%。在本次研究中，縱橫比對(duì)于診斷TMC 同樣具有指導(dǎo)意義，特異度高達(dá)90.14%。然而該現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚，有研究［8］認(rèn)為，在甲狀腺癌早期，結(jié)節(jié)前后方向上的癌細(xì)胞處于分裂期，生長(zhǎng)速度較快，而其他方向上的癌細(xì)胞則處于相對(duì)靜止期，彼此的生長(zhǎng)速度不同，導(dǎo)致結(jié)節(jié)前后徑大于左右徑或上下徑。

微小鈣化是診斷TMC 的重要指標(biāo)之一，本研究中微小鈣化預(yù)測(cè)TMC 的特異度為84.00%，但TMC 病灶鈣化的機(jī)制尚不清楚，微鈣化病理基礎(chǔ)為砂礫體，大多數(shù)認(rèn)為砂礫體繼發(fā)于那些遠(yuǎn)離乳頭基底的腫瘤細(xì)胞缺血壞死［9］，也有觀點(diǎn)認(rèn)為砂粒體是在腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)過(guò)程中，纖維成分和血管增生導(dǎo)致的鈣鹽沉積［10］。

TMC 病灶隱匿、體積小，臨床癥狀及體征不明顯，容易漏診，而且CT、MRI、放射性核素掃描等檢查也難以診斷，而超聲對(duì)于甲狀腺微小結(jié)節(jié)的檢出率明顯高于其他檢查，所以，它對(duì)甲狀腺微小良惡性結(jié)節(jié)的術(shù)前評(píng)估具有指導(dǎo)意義。本研究分析了甲狀腺微小結(jié)節(jié)的9 個(gè)超聲征象，經(jīng)過(guò)Logistic回歸分析，篩選出5 個(gè)對(duì)診斷微小癌有意義的指標(biāo)，同時(shí)成功建立Logistic 回歸模型，其預(yù)測(cè)概率ROC 曲線下面積為0.972 6，證明該模型預(yù)報(bào)微小結(jié)節(jié)的良惡性的能力較佳。使用該Logistic 回歸模型對(duì)微小結(jié)節(jié)的惡性程度進(jìn)行分級(jí)，能有助于臨床制定更好的治療方案。但因?yàn)楸狙芯恐屑谞钕傥⑿∪轭^狀癌占比約95%，而濾泡癌、髓樣癌、低分化癌例數(shù)較少，故本預(yù)測(cè)公式對(duì)于預(yù)測(cè)其他微小癌的診斷效能有待商榷，需進(jìn)一步更深入研究。