上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā) 作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episod，MELAS）綜合征是線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）中最常見的一種類型[1]，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確?，F(xiàn)有研究提示，MELAS 綜合征是基因突變（m.3243A ＞G、m.3320A ＞G、m.3291T ＞C、m.4450G ＞A）[2-5]、血管病變[6]、一氧化氮（nitric oxide，NO）[6]和能量缺乏[6]等多種因素相互作用的結(jié)果。由于MELAS 綜合征累及以腦和肌組織為主的全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)而易于漏診和誤診，且缺乏有效的治療方法，預(yù)后不良。

本文通過報(bào)道1 例MELAS 綜合征患者的診療經(jīng)過，旨在對(duì)MELAS 綜合征的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 病例報(bào)告

1.1 主訴

44 歲男性患者因“對(duì)答不切題伴輕度言語含糊10 d”于2018 年7 月9 日就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診。

1.2 既往病史

2018 年6 月29 日，患者家屬發(fā)現(xiàn)患者在無明顯誘因下出現(xiàn)對(duì)答不切題，伴輕度言語含糊。2018 年6 月30 日，患者對(duì)答不切題癥狀加重伴失認(rèn)，而患者對(duì)自己的癥狀無自知力，無明顯感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，無大小便失禁。

2018 年7 月1 日，患者至上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院就診，急診頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示左側(cè)顳頂葉急性腦梗死以及第五、六腦室形成，磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）顯示無明顯異常。2018 年7 月2 日腦電圖檢查未見異常。2018 年7 月5 日頸動(dòng)脈超聲檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜毛糙合并左側(cè)頸總動(dòng)脈分叉處低回聲斑塊形成；心臟彩超檢查顯示二尖瓣少量反流，肺動(dòng)脈收縮壓升高合并三尖瓣少量反流。2018 年7 月6 日24 h 動(dòng)態(tài)心電圖提示基礎(chǔ)節(jié)律為竇性心律?；颊咴谠撛鹤≡浩陂g，接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板以及改善微循環(huán)治療，但是其癥狀無明顯改善。

1.3 第1 次住院診治經(jīng)過

2018 年7 月9 日，患者就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院急診，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師接診。入院查體結(jié)果：神志清晰，表情略淡漠，反應(yīng)遲鈍，存在定時(shí)定向障礙，計(jì)算力下降，近事記憶力減退，構(gòu)音略含糊；雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑為2.5 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏；鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力為Ⅴ級(jí)；雙側(cè)軀體感覺正常，雙側(cè)腱反射正常；雙側(cè)巴賓斯基征（-），雙側(cè)克尼格征（-）；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)（-）；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為3 分，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分為15 分。

2018 年7 月10 日頭顱MRI 顯示左側(cè)顳頂葉急性腦梗死以及第五、六腦室形成（圖1A～1H），MRA 顯示無明顯異常；腦電圖檢查未見異常；頸動(dòng)脈超聲檢查顯示雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜毛糙合并內(nèi)中膜增厚（厚度為1.1 mm）；靜息狀態(tài)下，心臟彩超檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常；24 h 動(dòng)態(tài)心電圖提示基礎(chǔ)節(jié)律為竇性心律；實(shí)驗(yàn)室檢查：糖化血紅蛋白為9.1%，血清免疫相關(guān)抗體（-），梅毒確診試驗(yàn)（-），甲狀腺功能未見明顯異常。

住院期間，患者接受阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷抗血小板聚集、阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂、注射用泮托拉唑鈉抑制胃酸、長春西汀改善微循環(huán)、注射用前列地爾改善循環(huán)以及羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液擴(kuò)容治療，同時(shí)接受鹽酸舍曲林治療以改善情緒，以及鹽酸多奈哌齊治療以改善認(rèn)知功能。出院診斷為腦梗死，TOAST（Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment）病因分型為原因不明，牛津郡社區(qū)卒中計(jì)劃（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）臨床分型為部分前循環(huán)。

圖1 1 例MELAS綜合征患者的頭顱MRI。A～：2018 年7 月10 日頭顱MRI。A：T1 加權(quán)像；B：T2 加權(quán)像；C：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T2 加權(quán)像；D：彌散加權(quán)成像；～：頭顱MRI 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T2 加權(quán)像的不同斷層。I～L：2018 年10 月13 日頭顱MRI 增強(qiáng)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T2 加權(quán)像的不同斷層。

出院后1 周，患者在無明顯誘因下出現(xiàn)四肢抽搐伴雙眼上翻，短暫意識(shí)喪失1 min 后緩解，無惡心和嘔吐，無大小便失禁，遂至外院就診，給予注射用丙戊酸鈉抗癲癇治療。

1.4 第2 次住院診治經(jīng)過

2018 年9 月25 日患者在無明顯誘因下再次出現(xiàn)四肢抽搐伴雙眼上翻，短暫意識(shí)喪失，無惡心和嘔吐，無大小便失禁，遂再次至上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，收治入院。入院查體結(jié)果：神志清晰，定時(shí)定向正常，構(gòu)音略含糊；雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑為2.5 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏；鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力為Ⅴ級(jí)；雙側(cè)軀體感覺正常，雙側(cè)腱反射正常；雙側(cè)巴賓斯基征（-），雙側(cè)克尼格征（-）；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)（-）。

2018 年10 月13 日頭顱MRI 增強(qiáng)掃描（圖1I～1L）+MRA 顯示左側(cè)顳枕頂葉皮質(zhì)梗死伴少許出血可能，左側(cè)大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)段粗細(xì)不均且局部顯示不清；腦電圖檢查提示左側(cè)半球α 指數(shù)＜右側(cè)半球α 指數(shù)；實(shí)驗(yàn)室檢查：腦脊液及血清自身免疫抗體（-），副腫瘤抗體（-），中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)抗體[抗視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）IgG 抗 體、抗 髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體]和抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體（-），抗神經(jīng)節(jié)苷酯相關(guān)抗體（-），抗NF186 抗體和NF155 抗體（-）。鑒于患者存在顱內(nèi)病變（考慮炎癥病變可能），給予左乙拉西坦口服治療（0.5 g/次，2 次/d）。

出院后，患者仍有數(shù)次癇性發(fā)作，癥狀與首次發(fā)作時(shí)相同。每次發(fā)作后，患者均在外院接受注射用丙戊酸鈉和地西泮抗癲癇治療。

1.5 第3 次住院診治經(jīng)過

2019 年3 月5 日，患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，為進(jìn)一步診治入住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。入院查體結(jié)果（癲癇發(fā)作控制后）：神志清晰，構(gòu)音略含糊，定時(shí)定向正常；雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑為2.5 mm，雙瞳孔對(duì)光反應(yīng)靈敏；鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；頸軟，四肢肌張力正常，四肢肌力為Ⅴ級(jí)；雙側(cè)軀體感覺正常，雙側(cè)腱反射正常；雙側(cè)巴賓斯基征（-），雙側(cè)克尼格征（-）；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)（-）。

入院后，為排除自身免疫性腦炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，建議患者接受腰椎穿刺腦脊液檢查，但患者拒絕，遂只對(duì)血液樣本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)果顯示自身免疫抗體（-）、副腫瘤抗體（-）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病相關(guān)抗體（-）、抗GFAP 抗體（-）、抗神經(jīng)節(jié)苷酯相關(guān)抗體（-）、抗NF186 抗體和NF155 抗體（-）。血清感染病原體宏基因檢測結(jié)果：表皮葡萄球菌（高豐度，序列總數(shù)為2062）。頭顱MRI 增強(qiáng)掃描顯示左側(cè)顳枕頂葉皮質(zhì)梗死可能性大，建議結(jié)合臨床進(jìn)一步檢查并隨訪。頭顱MRA 顯示顱底動(dòng)脈環(huán)較為清晰，雙側(cè)大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈及其分支走行正常，左側(cè)大腦后動(dòng)脈遠(yuǎn)段粗細(xì)不均且局部顯示不清。腦電圖檢查提示左側(cè)半球α 指數(shù)＜右側(cè)半球α 指數(shù)。為排除ME，完善頭顱磁共振波譜（magnetic resonance spectrum，MRS）和線粒體疾病相關(guān)基因測序。頭顱MRS 顯示左側(cè)顳葉病灶未見明顯惡性征象。線粒體疾病基因檢測結(jié)果提示m.3243A ＞G（表1）?；颊咦罱K診斷為ME（MELAS 綜合征），給予左乙拉西坦控制癲癇，阿卡波糖和格列齊特控制血糖，銀杏二萜內(nèi)酯和長春西汀改善循環(huán)，硫辛酸改善代謝。

表1 線粒體疾病基因檢測結(jié)果

2 討論

一項(xiàng)涉及35個(gè)家族85 例m.3243A ＞G 突變MELAS 綜合征患者的研究報(bào)道，在為期10.6 年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)MELAS 患者的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)不耐受（93%）、胃腸功能紊亂（90%）、聽力喪失（70%）和生長衰竭（40%）等[7]；常見的首發(fā)癥狀包括運(yùn)動(dòng)不耐受、卒中樣發(fā)作、癲癇、癱瘓和呼吸肌無力，在臨床上大多被誤診為腦梗死、重癥肌無力和癲癇，從而延誤治療。

MELAS 綜合征的核心癥狀是卒中樣發(fā)作，表現(xiàn)為部分的可逆性失語、肌無力和皮質(zhì)視野缺損等，最終導(dǎo)致進(jìn)行性加重的神經(jīng)功能缺損[8]。MELAS 綜合征患者也可以表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知功能障礙，可能與腦卒中導(dǎo)致皮質(zhì)損傷有關(guān)[9]。此外，MELAS 綜合征的首發(fā)癥狀也可表現(xiàn)為癲癇，發(fā)作形式多樣且可共存，其中全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作最為常見，可進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可表現(xiàn)為局灶性發(fā)作繼發(fā)全面發(fā)作[10]。癲癇首次發(fā)作時(shí)的年齡越小，越易進(jìn)展為耐藥性癲癇[11]。腦電圖檢查大多可見非特異性改變或發(fā)作間期癲癇樣放電。卒中樣病灶可能是誘發(fā)癲癇發(fā)作的重要因素，癲癇和卒中樣發(fā)作可互為因果[12]。MELAS 綜合征患者的頭痛以反復(fù)發(fā)作的劇烈搏動(dòng)性頭痛伴嘔吐為主，可誘發(fā)卒中樣發(fā)作，且發(fā)作期間頭痛加重[13]。

肌無力和運(yùn)動(dòng)不耐受等癥狀也是MELAS 綜合征的常見臨床表現(xiàn)，其中1/4 的兒童病例表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲[14]。

MELAS 綜合征患者在病程早期還可出現(xiàn)進(jìn)行性聽力下降，聽力受損程度與線粒體功能紊亂嚴(yán)重度相關(guān)[15]。此外，MELAS 綜合征患者也可合并其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括智力障礙、精神行為異常、眼肌麻痹、視神經(jīng)萎縮和共濟(jì)失調(diào)等[16]。

值得注意的是，在發(fā)生大面積腦梗死的中老年患者中，如果腦梗死區(qū)與血管分布區(qū)不相符或大血管檢查未見明顯異常時(shí)，需要謹(jǐn)慎考慮MELAS 綜合征可能[17]。精神刺激、感染或過度疲勞均可導(dǎo)致機(jī)體能量消耗增加，從而誘發(fā)MELAS 綜合征[11,18]。一些藥物也可導(dǎo)致線粒體功能受損，如布比卡因和β 受體阻滯劑影響呼吸鏈功能，他汀類降低內(nèi)源性輔酶Q10 水平，巴比妥和氯霉素影響線粒體蛋白合成，雙胍類可升高乳酸水平，因此需要謹(jǐn)慎使用這些藥物。在進(jìn)行全身麻醉時(shí)也需謹(jǐn)慎，避免過度鎮(zhèn)靜而抑制呼吸[1]。

總之，MELAS 綜合征可累及以腦和肌組織為主的全身多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)而易于漏診和誤診，且預(yù)后不良。因此，早期識(shí)別MELAS 綜合征尤為重要，以期做到早診斷和早治療，改善患者預(yù)后。