◎ 文/王利平 陳 浩
膳食纖維通過增加腸道有益菌可改善2型糖尿病臨床癥狀?膳食干預(yù)改善腸道菌群可有效治療肥胖?腸道菌群與抗衰老有顯著關(guān)系?通過在腸道菌群與肥胖等代謝疾病關(guān)系領(lǐng)域近10年的矢力同心研究,上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院張晨虹博士團(tuán)隊(duì)給出了肯定的答案。
“腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng),人體保持健康的關(guān)鍵在于同生活在自身體內(nèi)的微生物保持友好互利的‘共生關(guān)系’。”張晨虹這樣說道。
張晨虹現(xiàn)為上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院-微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員。多年來,主要進(jìn)行人體及動(dòng)物腸道菌群的研究。以元基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等手段,分析腸道菌群的結(jié)構(gòu)與功能,節(jié)食及功能性食品對(duì)腸道菌群的影響,腸道菌群與宿主之間的互作,及腸道菌群在肥胖等復(fù)雜代謝性疾病以及衰老中的作用。
“我讀碩士時(shí)的導(dǎo)師就是趙立平教授,他是國(guó)內(nèi)最早系統(tǒng)開展微生物分子生態(tài)學(xué)研究的第一批學(xué)者?!痹?0多年的學(xué)習(xí)和工作中,張晨虹不僅學(xué)到了最前沿的專業(yè)知識(shí),更被趙立平教授嚴(yán)謹(jǐn)治學(xué)、踏實(shí)科研、堅(jiān)持不懈的精神深深感染。一直以來,她也將這種寶貴的學(xué)者品質(zhì)繼承了下來,并成為了其治學(xué)和科研道路上攻堅(jiān)克難的不二法寶。
張晨虹,1983年3月生。高中因成績(jī)優(yōu)異保送本科上海交通大學(xué)。
踏入大學(xué)那年,她剛滿18歲。初來乍到,張晨虹選擇了自己感興趣的生物技術(shù)專業(yè)。因有著學(xué)習(xí)深造的打算,大二那年,她又成功申請(qǐng)了生物技術(shù)專業(yè)基地班(本碩連讀)。
“碩士開始,我的研究方向就是腸道菌群,多年來一直沒變過。”因?yàn)閷I(yè)及研究方向的一致性,所以張晨虹有著比其他同學(xué)更扎實(shí)的理論知識(shí)、更豐富的研究經(jīng)驗(yàn)及更深刻的心得體會(huì)。很快,她便獲得了上海交通大學(xué)的博士學(xué)位,學(xué)位論文還被評(píng)為了2012年上海市優(yōu)秀博士論文。
2011年6月,張晨虹前往法國(guó)國(guó)家農(nóng)業(yè)科學(xué)院腸道生態(tài)系統(tǒng)功能研究實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。工作期間,張晨虹一邊積極參與課題研究,努力掌握前沿的技術(shù)和理念,一邊結(jié)合國(guó)內(nèi)微生物生態(tài)研究情況探索自己的技術(shù)路線。
2013年9月,張晨虹從國(guó)外回來,并帶回了許多先進(jìn)的技術(shù)和理念。10月便入職曾經(jīng)學(xué)習(xí)生活了10年的上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院。
“回到熟悉的地方,一是感覺很親切,其次也算是一種回報(bào)吧!”張晨虹笑著說道。學(xué)成歸來,回到培養(yǎng)自己的學(xué)校和團(tuán)隊(duì),貢獻(xiàn)自己的所學(xué)所得,張晨虹認(rèn)為是一件自然而然的事。
張晨虹是國(guó)內(nèi)較早開始研究腸道菌群與肥胖等代謝性疾病關(guān)系的學(xué)者之一。早在碩士學(xué)習(xí)研究期間就師從趙立平教授開始了對(duì)該領(lǐng)域的探秘。
她介紹說,目前全球約有20億肥胖人口,而中國(guó)是世界上肥胖人口規(guī)模最大的國(guó)家?!案鼮閲?yán)重的是我國(guó)青少年、兒童肥胖問題顯著,而青少年時(shí)期的肥胖則會(huì)導(dǎo)致成年之后很多健康問題出現(xiàn),如2型糖尿病、心血管疾病及多種類癌癥等。”張晨虹補(bǔ)充道。
肥胖及相關(guān)代謝性疾病如2型糖尿病在全球范圍內(nèi)的爆發(fā),已成為世界性的公共健康威脅。研究代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制、尋找新的防治靶點(diǎn)和發(fā)展有效的防治手段,意義重大。
10余年來,張晨虹依托團(tuán)隊(duì)及平臺(tái),經(jīng)過艱苦跋涉,在遵循科赫法則的微生物病原學(xué)邏輯框架和生態(tài)學(xué)原理下,采用整合分析元基因組學(xué)、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)等手段,在識(shí)別代謝病發(fā)生發(fā)展中具有重要的關(guān)鍵細(xì)菌方面取得了多項(xiàng)原創(chuàng)性成果,并在臨床上對(duì)通過營(yíng)養(yǎng)調(diào)控腸道菌群改善肥胖和2型糖尿病取得了顯著進(jìn)展。為建立系統(tǒng)識(shí)別影響肥胖、2型糖尿病乃至衰老的關(guān)鍵腸道細(xì)菌的研究策略做出了重要貢獻(xiàn),為人類走向健康提供了新的手段和方法。
——調(diào)控腸道菌群改善2型糖尿病方面:揭示了膳食纖維增加特定短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌可改善2型糖尿病。
“在研究中,我們發(fā)現(xiàn)短鏈脂肪酸產(chǎn)生不足與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有著直接的關(guān)系?!睆埑亢缰毖浴榇?,趙立平、張晨虹團(tuán)隊(duì)與上海市第一人民醫(yī)院彭永德團(tuán)隊(duì)一起通過專門設(shè)計(jì)的同等熱量膳食進(jìn)行隨機(jī)分組的2型糖尿病臨床干預(yù)研究,結(jié)合腸道微生物元基因組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)在接受高膳食纖維干預(yù)的2型糖尿病患者腸道中富集了一組特定的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌,而其他具有產(chǎn)生短鏈脂肪酸遺傳潛力的細(xì)菌或沒有發(fā)生變化、或顯著下降。而這組高膳食纖維富集的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的豐度和多樣性越高,通過增加胰高血糖素樣肽-1分泌、使受試者糖化血紅蛋白改善得也越好。
針對(duì)該研究發(fā)現(xiàn),以張晨虹為共同通訊作者,團(tuán)隊(duì)于2018年3月在Science雜志(IF:41.058)發(fā)表了“Gut bacteria selectively promoted by dietary fi bers alleviate type 2 diabetes” 一 文。文章一經(jīng)發(fā)表,就在國(guó)際學(xué)術(shù)界收到了頗高的評(píng)價(jià)。Science雜志審稿人認(rèn)為“這是一個(gè)十分重要的工作,很可能會(huì)使?fàn)I養(yǎng)干預(yù)成為治療糖尿病的重要方法”,另一審稿人也認(rèn)為“本研究將生態(tài)學(xué)概念引入腸道菌群與疾病的研究是十分有潛力的方法”。 除此之 外,Nature Reviews Endocrinology還對(duì)文章做了專文亮點(diǎn)介紹;Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology也在??袑?duì)2018年腸道菌群研究的綜述中對(duì)本研究做了詳細(xì)介紹。截止到2019年2月,該論文SCI他引54次,連續(xù)4個(gè)月是該領(lǐng)域ESI熱點(diǎn)論文(引用前0.1%),被Faculty 1000推薦。
——腸道菌群與遺傳性肥胖方面:發(fā)現(xiàn)腸道微生物組是推動(dòng)人遺傳性肥胖發(fā)生發(fā)展的重要因素。
基于在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面的成果,張晨虹與合作者通過對(duì)最常見的遺傳因素造成的兒童肥胖癥—小胖威利綜合征(PWS,父源15號(hào)染色體缺陷)—患兒進(jìn)行高膳食纖維膳營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。發(fā)現(xiàn)干預(yù)后,PWS患兒的體重、糖脂代謝和炎癥等臨床指標(biāo)顯著改善?!斑@證實(shí)了我們起初的想法?!边M(jìn)而,她又繼續(xù)通過研究試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)了腸道菌群失調(diào)在人類遺傳因素造成的肥胖中有重要作用,證實(shí)了無論是遺傳因素還是不當(dāng)膳食導(dǎo)致的肥胖,失調(diào)的腸道菌群均具有普遍的病因?qū)W作用。
“目前,通過改變?nèi)说幕騺碇委熯z傳缺陷導(dǎo)致的代謝性疾病還有著很大的困難,而通過膳食改善腸道菌群從而管理和控制這些疾病,無疑是一種十分有價(jià)值和前景的手段。”張晨虹表示。
據(jù)了解,基于該研究成果,張晨虹協(xié)同團(tuán)隊(duì)其他成員已先后在《細(xì)胞》與《柳葉刀》合辦的SCI期刊EBioMedicine(IF :6.183)、Genome Medicine(IF :8.898)、Frontiers in Mictobiology(IF:4.019)上發(fā)表了一系列論文。文章不僅受到了斯坦福大學(xué)微生物學(xué)家Elisabeth Bik等專家的高度贊揚(yáng),還先后被Cell、Nature Medicine等文章引用。截止到2019年2月,SCI他引70次。作為該項(xiàng)創(chuàng)新性研究的核心成員,張晨虹曾應(yīng)邀出席在韓國(guó)首爾召開的“亞洲內(nèi)科學(xué)大會(huì)”,在“肥胖”分會(huì)做主席并做特邀報(bào)告介紹了這項(xiàng)研究。
——腸道菌群與抗衰老關(guān)系方面:在節(jié)食小鼠腸道中找到了抗衰老的關(guān)鍵功能菌株。
早在上世紀(jì)初,俄國(guó)科學(xué)家、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者梅契尼科夫就提出了“腸道細(xì)菌產(chǎn)生的一些有毒物質(zhì)或?qū)е氯梭w衰老”的假說。但長(zhǎng)期以來由于技術(shù)手段的局限性,該假說一直無法得到科學(xué)證據(jù)的支持。
在逐漸深入和系統(tǒng)的研究中,越來越多的證據(jù)表明腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與宿主健康甚至是衰老過程有著顯著關(guān)系。為此,她聯(lián)合中科院營(yíng)養(yǎng)所科研人員,通過對(duì)全生命周期節(jié)食實(shí)驗(yàn)中小鼠腸道菌群的分析發(fā)現(xiàn),節(jié)食顯著改變了小鼠全生命周期的腸道菌群結(jié)構(gòu)。而節(jié)食調(diào)控的細(xì)菌與宿主壽命及代謝指標(biāo)顯著相關(guān)。進(jìn)而,她又通過分離培養(yǎng)得到的節(jié)食小鼠腸道中占優(yōu)勢(shì)的Lactobacillus murinus菌株,并將這種菌株應(yīng)用到線蟲模型中,結(jié)果證明能夠顯著延長(zhǎng)線蟲的壽命?!霸谌梭w腸道菌群中尋找類似的關(guān)鍵有益細(xì)菌很有潛力成為未來人類減緩衰老相關(guān)的炎癥、延長(zhǎng)宿主壽命的調(diào)控靶點(diǎn)?!睆埑亢鐝?qiáng)調(diào)。
基于該研究成果,以張晨虹為第一作者或通訊作者,團(tuán)隊(duì)在Nature Communications(IF :12.353)、Microbiome(IF :9.133)、mbio(IF :6.689)等國(guó)際核心期刊先后發(fā)表論文3篇。論文被Cell等雜志發(fā)表的論文引用,作為長(zhǎng)期的限制飲食改變腸道菌群的例子。同樣,截止到今年2月,SCI他引139次,是ESI高被引論文(本領(lǐng)域前1%),被Faculty 1000推薦。
為使科學(xué)研究成果落地開花,服務(wù)國(guó)際及社會(huì)民生需要,張晨虹十分注重產(chǎn)學(xué)研的有機(jī)結(jié)合。這些年和團(tuán)隊(duì)先后與多家醫(yī)院、科研院所、企業(yè)等不同性質(zhì)的單位進(jìn)行了不同程度的產(chǎn)學(xué)研合作。合作形式包括專利轉(zhuǎn)讓、專利作價(jià)入股、共同研發(fā)產(chǎn)品等多種形式。
“隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,大量問題的解決需要依賴于跨學(xué)科、多學(xué)科、多技術(shù)的綜合應(yīng)用。這不僅對(duì)科研人員自身素質(zhì)有了更高的要求,積極廣泛對(duì)外合作交流也更顯重要。”張晨虹表示。
業(yè)精于勤。為夯實(shí)自身素質(zhì),張晨虹在研究工作中不斷學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)、數(shù)學(xué)、生物信息等相關(guān)學(xué)科的知識(shí)。這為她在科研過程中更好地運(yùn)用實(shí)驗(yàn)器材,解讀分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),提高合作能力奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
另外,她還說,一個(gè)科研團(tuán)隊(duì)中成員的研究領(lǐng)域往往比較接近,易形成思維、視野的局限,應(yīng)鼓勵(lì)對(duì)外合作交流,從中發(fā)現(xiàn)新的思路和創(chuàng)新點(diǎn)。同時(shí),單純做科研的人往往在市場(chǎng)推廣方面做起來比較吃力,這就需要多與做市場(chǎng)的人進(jìn)行交流合作,這樣既能優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),還能了解到更新的市場(chǎng)需求,使研究事半功倍。
隨著大健康時(shí)代的到來,人們對(duì)于健康的需求也愈來愈顯重要,大健康產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也越來越顯多元化和多樣性。通過對(duì)腸道菌群與人體互作的研究,來對(duì)人體疾病進(jìn)行預(yù)警、早期診斷和干預(yù)治療,這將對(duì)人類健康產(chǎn)生重要影響。
據(jù)介紹,包括趙立平、張晨虹在內(nèi)微生物組領(lǐng)域?qū)<夷壳罢谕苿?dòng)“國(guó)際華人微生物組計(jì)劃”。她介紹說,這個(gè)計(jì)劃打算在國(guó)內(nèi)組建一個(gè)龐大的人群隊(duì)列,人群除了國(guó)內(nèi)的志愿者,還包括海外的華人華僑。然后從遺傳、生活方式、飲食習(xí)慣等因素對(duì)腸道菌群的影響,進(jìn)而了解中國(guó)人的健康菌群到底是什么?!坝辛诉@樣一個(gè)數(shù)據(jù)的話,我相信我們就可以找到疾病跟健康究竟有何差別。這將是微生物組領(lǐng)域又一重大發(fā)現(xiàn),無疑這也將是人類健康發(fā)展史上一大重要貢獻(xiàn)?!睆埑亢鐫M懷信心地說道。
嚴(yán)謹(jǐn)、踏實(shí)、堅(jiān)持,除了科研人員的這些基本品質(zhì)外,張晨虹還健談、思維活躍、熱愛生活。對(duì)于熱愛工作的她來說,通宵達(dá)旦,失敗了再來,從來都不是困難;對(duì)于熱愛生活的她來說,工作是人生的重要部分,但從來不是全部。展望未來,她飽含激情地說:“探秘腸道菌群,助力人類健康,我將繼續(xù)勇往直前?!?/p>