◎ 文/李云山

“中醫(yī)藥學是中國古代科學的瑰寶，也是打開中華文明寶庫的鑰匙?！碑斍埃嗅t(yī)藥振興發(fā)展迎來天時、地利、人和的大好時機。2015年，習近平總書記在致中國中醫(yī)科學院成立60周年的賀信中充分肯定了中醫(yī)藥的價值，號召廣大中醫(yī)藥工作者“充分發(fā)揮中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢，推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化，推動中醫(yī)藥走向世界”，在建設健康中國、實現(xiàn)中國夢的偉大征程中譜寫新的篇章。2017年7月1日，《中醫(yī)藥法》正式實施。

中醫(yī)藥的發(fā)展“風景正好”，然而，人們利用現(xiàn)代科學方法仍不能充分揭示中藥的作用機制及其物質基礎，這在一定程度上制約了中藥的現(xiàn)代化和國際化進程。

中藥藥效表征難亟待突破

中藥是在中醫(yī)理論指導下的用以防治疾病的藥物，是中醫(yī)理論的運用和實踐成果，以其豐富的資源和獨特的療效如今已引起世界各國關注。顯然，藥效是中藥存在的價值基礎和基本屬性。只是，由于中藥成分和靶點復雜多樣，目前使用的一些現(xiàn)代實驗藥理學模型也難以有效地揭示中藥藥效的生物醫(yī)學基礎與機制，不能很好的體現(xiàn)其蘊含的中醫(yī)理論基礎——缺乏適合中藥的藥效評價模型，使得中藥藥效難以表征，這成為了當前中藥走向現(xiàn)代化的主要瓶頸。

這些年，中醫(yī)藥的國際化進程步伐不斷加快，然而過程并非一帆風順。中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學和西方現(xiàn)代醫(yī)藥學是兩種截然不同的科學體系，具有不同思維模式和研究方法。西方醫(yī)學在疾病的認識和處理上偏重于現(xiàn)象上的實體，強調病原體的作用和疾病自身的狀態(tài)；而中國傳統(tǒng)醫(yī)學偏重于疾病發(fā)生過程，強調機體自身在防病治病中的作用。這種差異，客觀上導致了長久以來西方現(xiàn)代醫(yī)學對中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學理解上的“鴻溝”，使得西方接受中醫(yī)藥和中醫(yī)藥理論體系尚且需要一個認知過程。而“填平”這一鴻溝的路徑之一，便是在中西醫(yī)結合的視角關照下，建立適合中醫(yī)藥作用特點、能承載中醫(yī)理論的藥效評價模型。

暨南大學中藥及天然藥物研究所(以下簡稱研究所)針對這一現(xiàn)實需要，多年來在中藥藥效評價方面開展了一系列創(chuàng)新性研究，包括聚焦于中醫(yī)“情志致病”及疾病易感性的生物學機制及藥效學研究，應用“應激負荷模型”等動物模型評價清熱消炎寧等中藥大品種藥效并揭示其作用機制，取得了諸多創(chuàng)新性成果。

創(chuàng)新中醫(yī)“情志增加疾病易感性”的藥效評價體系

“整體觀念”和“陰陽平衡”是中醫(yī)學的理論基礎，強調人體各臟腑組織之間，以及人體與外界環(huán)境之間，維持著相對的動態(tài)平衡。當人體相對平衡狀態(tài)遭到破壞時，能夠引起疾病的發(fā)生。按照中醫(yī)觀點，引起疾病的病因多樣，而其中情志內因是主要病因，由此誕生了“情志致病”理論。

情志致病是中醫(yī)病因學中內傷致病理論的重要組成部分，《黃帝內經》中有關情志致病的內容記載十分豐富。其基本含義是指，當人的喜、怒、悲、憂、恐等情志變化達到一定程度，或持續(xù)很長時間，超過了人體本身的正常生理承受范圍，會導致人體氣機紊亂、臟腑陰陽氣血失調，疾病隨之而來?，F(xiàn)代醫(yī)學理論也認為，情志因素對疾病的發(fā)生起著重要作用。但人們對“情志致病”的現(xiàn)代生物醫(yī)學認識并不深入，基礎研究亟待充實。

在此背景下，研究所在國家科技支撐計劃等項目的資助下，就中藥藥效表征方法等開展了長期的技術攻關，后來在研究中發(fā)現(xiàn)，“疾病易感性”對于研究疾病發(fā)生原因和規(guī)律有重要意義，是揭示“情志致病”理論的現(xiàn)代生物醫(yī)學機制的重要突破口。

關于“疾病易感性”，《黃帝內經》中有這樣一段文字：“有人于此，并行并立，其年長少等也，衣之厚薄均也，卒然遇烈風暴雨，或病或不病或皆病，或皆不病?！边@段話的意思簡單來說就是，同樣是淋了一場雨，受了一場風寒，有的人會得病，有的人不會，即便是得病的人其病情也會有輕、重、緩、急等不同表現(xiàn)，這就是個體間存在環(huán)境適應性和“疾病易感性”的差異。那么，這種“疾病易感性”的差異由何而來？

事實上，西方現(xiàn)代醫(yī)學心理應激學說與中醫(yī)情志學說在認識論方面有許多共同點，均涉及心理因素變化時所出現(xiàn)的非特異性全身反應（應激反應）。傳統(tǒng)中醫(yī)講的，情志內傷，抑郁不暢，不僅會影響機體陰陽及臟腑的生理平衡，使氣機郁結，時間久了也能夠引起“肝郁化火”；這種現(xiàn)象在西方現(xiàn)代醫(yī)學心理應激學說中對應的理解便是：“肝郁化火”是機體對應激負荷在心理和生理過程中產生的一種不協(xié)調應激反應，是一種超越正常生理調節(jié)范圍的身心疲勞表現(xiàn)。這種認識論方面的共同點，為找到既適合中醫(yī)藥特點，又能為西醫(yī)所接受的藥效評價模型，提供了可能和“著力點”。也就是說，從“肝郁化火”到疾病發(fā)生是一個應激反應過程。

為弄清楚“疾病易感性”的差異問題，研究所創(chuàng)建了一系列的動物應激模型，通過實驗研究證實：由于情志應激引起持續(xù)肝氣郁結、肝失疏泄，會引發(fā)機體的一系列生理機能低下，導致內環(huán)境紊亂。情志應激能引起動物出現(xiàn)焦慮、抑郁等行為變化，同時引起其有關神經遞質的特異性反應，誘發(fā)血漿皮質激素水平的明顯增加，改變機體能量代謝水平和影響機體免疫狀態(tài)。這種機體能量代謝水平和機體免疫狀態(tài)的不同，正是“疾病易感性”差異的誘因之一。

之后，研究所又開展了一系列后續(xù)研究，其結果進一步表明，情志因素引起的應激狀態(tài)本身不是一種病，但持續(xù)的余氣如不能及時疏解，則會引起機體的一系列生理機能低下，結果導致“疾病易感性”增加?！凹膊∫赘行浴迸c“情志致病”之間究竟有何關聯(lián)？研究所采用應激小鼠模型有效地研究了“情志應激”與“疾病易感性”的關系，發(fā)現(xiàn)小鼠拘束應激負荷后，機體會出現(xiàn)一個“免疫失守過程”，導致機體對外感疾?。ㄈ缂毦虿《靖腥?、腫瘤轉移等）的易感性增加。以情志應激增加流感易感性的研究為例：流感在中醫(yī)學里屬于“溫病”范疇，在病因上屬于“外感六淫”；在現(xiàn)代病因學中流感是因流感病毒感染引起，主要治療策略是抗病毒。但是，一些臨床常用有效的抗流感名優(yōu)中成藥如清熱消炎寧等，采用直接抗病毒等經典的實驗模型（包括細胞和動物模型）卻難以評價其藥效。為此，研究所提出應該在中醫(yī)理論的指導下，明確“情志內因”增加外感疾病的易感性理論基礎上，根據中藥扶正作用特點及流感存在易感人群的特點，采用應激負荷加病毒感染的方法建立適合中藥抗流感病毒作用評價的病毒易感動物模型。循此思路，研究所通過動物實驗證實：拘束應激增加了小鼠對流感病毒的敏感性，加重了流感病毒的感染率，使體內流感病毒載量加倍，從而加速了流感繼發(fā)性肺炎的發(fā)生和發(fā)展，導致小鼠發(fā)病率和死亡率均增加。據此，研究所之后首次闡明了清熱消炎寧、熱毒寧注射液和抗病毒口服液等傳統(tǒng)中藥通過調節(jié)應激負荷引起的線粒體抗病毒信號通路異常，降低流感易感性，發(fā)揮抗流感的作用。研究成果已獲專利授權，并獲得了“中國專利優(yōu)秀獎”（2015年），通過了成果鑒定。

“情志應激”與機體“疾病易感性”的關聯(lián)機制是什么？研究所在研究中發(fā)現(xiàn)，情志應激效應在細胞水平上存在自由基等應激效應分子參與了情志致病的過程。情志應激引起的機體“熱毒”狀態(tài)是受到應激因素作用引起機體細胞內自身毒害性自由基過度產生，導致機體免疫和自穩(wěn)功能下降，而出現(xiàn)的一系列生理功能不協(xié)調的表現(xiàn)。當機體處于應激狀態(tài)時，細胞內高活性分子如活性氧自由基和活性氮自由基等產生過多，攻擊生物膜中的不飽和脂肪酸而引發(fā)脂質過氧化反應，當機體抗氧化能力相對不足，就導致脂肪酸鏈和細胞膜完整性的破壞，損傷生物大分子、細胞和生物體組織。情志不暢引起的“應激反應”在細胞水平表現(xiàn)為“氧化-抗氧化”的失衡過程。這說明，氧化應激是情志應激負荷導致機體功能損傷的重要生物學機制之一。體內的陰陽學說在某種意義上和“氧化-抗氧化”平衡學說有很多共同之處，情志應激造成免疫細胞的“氧化-抗氧化”平衡破壞而導致機體天然免疫功能低下，引起“正氣虛”，增加對“外感疾病”的易感性。

在闡明情志應激誘導的細胞“氧化應激”是增加“疾病易感性”的細胞分子生物學機制基礎上，研究所建立了多個應激模型，同時，建立和改進了不同的自由基檢測方法，進而為氧化應激誘導疾病發(fā)生的機制研究提供了有效途徑，也為具有抗氧化活性的中藥的篩選和評價提供了便捷的模型。研究所提出，中藥及其活性成份的抗氧化作用可能并非全部源于其對細胞內自由基的直接清除作用，也可能與其制御ROS產生的上游通路，或增強內源性自由基清除系統(tǒng)，或增強機體氧化損傷修復功能等有關，因此傳統(tǒng)的自由基清除實驗不能很好地闡明中藥的作用，從而建立了抗氧化物篩選的新型三聯(lián)法，并篩選獲得了系列中藥來源的體內有效的抗氧化劑。

助力中藥推廣及產業(yè)發(fā)展

研究結果證實，中藥防治疾病的部分作用與有效降低機體疾病易感性相關，這不僅為中藥藥效評價提供了一個可行的方向選擇，還為新藥創(chuàng)制提供了新路徑。

為迎合國家戰(zhàn)略需求，研究所長年以來依托“985創(chuàng)新藥物研究優(yōu)勢學科平臺”、“中藥藥效物質基礎及創(chuàng)新藥物研究廣東省高校重點實驗室”，以及國家外專局的“中藥創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)代化創(chuàng)新引智基地”等基地和平臺，長期致力于天然藥物及中藥現(xiàn)代化的研究，與廣州王老吉藥業(yè)股份有限公司，廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司，香雪制藥股份有限公司等多家知名中藥生產企業(yè)開展了長期的產學研合作，成功評價了多項中藥名優(yōu)大品種的藥效及部分揭示了藥物的作用機制，拓展了部分藥物的應用，促進了部分藥品的二次開發(fā)。

廣東的涼茶歷史悠久，品種甚多，深受老百姓喜愛。然而，被認為具有“瀉火”或“降火”作用的涼茶，長久以來其作用機理和物質基礎等并不明確，也沒有統(tǒng)一的質量監(jiān)控標準。為此，研究所與王老吉公司合作，展開了“王老吉涼茶對流感病毒感染機體易感性及其機制研究”，首次論證了從“上火”到形成疾病是一種涉及中樞神經、內分泌及免疫系統(tǒng)的應激反應過程。在此基礎上，系統(tǒng)研究了涼茶的抗應激藥理活性及其作用機制，闡明了其“瀉火”的作用機理。此外，還發(fā)現(xiàn)廣東涼茶能夠改善拘束應激小鼠流感病毒繼發(fā)性肺炎，作用機制與調控相關信號通路有關；探明了廣東涼茶顆粒的活性部位和活性成分，確定了其相應的作用物質基礎；建立廣東涼茶顆粒的HPLC指紋圖譜，為制訂統(tǒng)一的涼茶質量標準奠定了工作基礎。

這些研究工作除了給企業(yè)帶來了良好的市場效益，提升了產品的品牌價值，廣東涼茶抗流感作用的科學評價，還為流感的防治提供了新的方向，同時促進了涼茶文化及其背后的中醫(yī)藥傳統(tǒng)文化的進一步傳播。

研究所還與廣州白云山敬修堂藥業(yè)股份有限公司合作，系統(tǒng)評價了中成藥清熱消炎寧膠囊的抗炎活性及作用機制，證實清熱消炎寧膠囊具有較好的抗炎藥理活性，其機制可能與降低機體對流感的易感性和抗炎作用有關；確認了咖啡酸、迷迭香酸具有較好的抗炎活性，闡明了其相應的作用物質基礎；建立了藥品的HPLC指紋圖譜，極大的提升了產品的質量標準……這不僅為醫(yī)生臨床用藥提供了指導，他們還在此基礎上進行了二次開發(fā)，對產品進行了升級，所獲得的新產品，比原有產品質量控制標準更高，藥效更明確，產生了顯著經濟和社會效益。藥效表征方法的創(chuàng)新，在推進中藥現(xiàn)代化、國際化進程中將發(fā)揮出的積極作用，研究所滿懷信心也充滿期待。