譚婭文 徐欣妍 田園 熊佳 周惠芬

摘 要：腦缺血損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，主要機制包括自由基過度形成、鈣離子超載、炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性作用、細胞凋亡等。動物模型的成功復(fù)制為腦缺血在實驗治療學(xué)研究方面起了巨大的推動作用。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻，將腦缺血損傷的病理生理機制，國內(nèi)外已經(jīng)建立的彌漫性腦缺血、局灶性腦缺血動物模型的方法結(jié)合中西藥在腦缺血-再灌注治療中的研究情況進展綜述如下。

關(guān)鍵詞：腦缺血;病理生理;動物模型;西藥;中藥

中圖分類號：R743.3 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）06-0186-02

腦供血不足發(fā)病率較高，據(jù)統(tǒng)計80歲以上人群中腦供血不足占80%，60歲以上人群中70%有不同程度的腦供血不足。腦供血不足可導(dǎo)致腦缺血的發(fā)生與發(fā)展，使腦發(fā)生一系列病變，從而使認知功能障礙甚至偏癱等[1]。

目前對該病的病理生理機制研究日趨深入，治療方案眾多，現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻現(xiàn)將腦缺血損傷的病理生理機制、中西藥治療研究進展綜述如下。

1 腦缺血損傷病理生理機制

1.1 自由基過度形成

實驗研究發(fā)現(xiàn)，缺血-再灌注組與對照組相比SOD含量顯著降低，過氧化脂質(zhì)含量則明顯升高，腦組織缺血再灌注后無氧代謝產(chǎn)生的大量代謝產(chǎn)物在SOD作用下發(fā)生超氧化反應(yīng)，因此導(dǎo)致腦組織內(nèi)的過氧化脂質(zhì)含量增加而SOD含量顯著降低[2]。

1.2 Ca2+超載

研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在Ca2+的參與下其活性最大，Ca2+超載可較大程度影響MMP-9，并導(dǎo)致腦缺血缺氧晚期遲發(fā)性細胞結(jié)構(gòu)破壞、DNA損傷、興奮性遞質(zhì)釋放、自由基生成最終導(dǎo)致細胞發(fā)生程序性或壞死性死亡[3]。

1.3 興奮性氨基酸毒性作用

實驗結(jié)果表明，EAA可能在早期參與了腦缺血再灌注損傷，EAA的異常釋放可能是造成神經(jīng)元損傷的重要因素之一，且其興奮毒性持續(xù)時間可達手術(shù)7天以后[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)正常腦組織內(nèi)有少量IL-1β，能保護神經(jīng)元免遭EAA毒性的損傷[5]。

1.4 炎癥反應(yīng)

腦缺血再灌注可保護腦組織，但使心肌細胞水腫，細胞膜損傷加重[6]。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可使血管損傷和血栓形成，誘導(dǎo)腦缺血區(qū)內(nèi)皮細胞粘附分子表達，進而通過形成自由基、釋放細胞毒素、阻塞微血管等多種機制造成腦組織損傷[7]。

1.5 凋亡

腦缺血-再灌注動物模型易受損部位為海馬功能區(qū)和皮質(zhì)區(qū)，腦缺血再灌注48h后Caspase-3 mRNA和Caspase-3均呈高表達，表明腦缺血通過Caspase-3蛋白啟動細胞凋亡[8]和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路可能參與了腦缺血-再灌注后神經(jīng)元凋亡的調(diào)控[9]。

2 中藥治療現(xiàn)狀

2.1 白藜蘆醇（Resveratrol）

實驗中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過抑制mmp-2和mmp-9的活性對腦缺血有神經(jīng)保護作用[10]。Li等[11]研究表明，白藜蘆醇對再灌注損傷有強大的保護作用，通過減少室性心動過速及室顫的發(fā)生率和持續(xù)時間來降低死亡率。

2.2 燈盞花素（Breviscapine）

研究發(fā)現(xiàn)燈盞花素對治療心肌梗死、腦缺血-再灌注損傷有顯著的作用，推測其機制可能通過激活PI3K/Akt/eNOS信號通路來抑制心肌細胞的凋亡。有研究者[12]發(fā)現(xiàn)，燈盞花素注射劑給藥組與模型組相比CYP4A3，CYP4A8表達下調(diào)，同時eNOS的含量顯著降低，表明燈盞花素注射劑可能通過下調(diào)CYP4A3，CYP4A8的表達，減少ROS的釋放，從而減輕腦缺血再灌注的損傷[13]。

2.3 三七總皂苷（Panax notoginseng saponins，PNS）

研究者發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1可降低腦組織中TNF-α濃度，減少腦細胞的凋亡，從而在腦缺血-再灌注損傷后的發(fā)揮保護作用[14]。經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可顯著下調(diào)擬缺血損傷腦微血管內(nèi)皮細胞PLA2G4A的基因和蛋白表達，對AA、20-HETE、TXA2/PGI2也有下調(diào)作用，推測這可能是三七總皂苷在腦缺血損傷中發(fā)揮化瘀通絡(luò)作用的機制之一[15]。

2.4 葛根素（Puerarin，Pue）

研究[16]發(fā)現(xiàn)葛根素還可通過抑制細胞內(nèi)Ca2+的聚集，對大鼠腦缺血再灌注損傷可以起到保護作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，α7nAchR的拮抗劑α-BGT可阻斷葛根素對STAT3、NF-κBp65 mRNA的調(diào)節(jié)表明可通過上調(diào)α7nAchR、STAT3mRNA的表達，下調(diào)NF-κBp65的表達來發(fā)揮保護作用[17]。

2.5 丹酚酸A（Salvianolic Acid A）

丹酚酸A是一種氧自由基清除劑，保護由氧化應(yīng)激引起的損傷，促進抗氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成，從而保護細胞[18]。有實驗證明SalA作為一種新型的mmp-9抑制劑，在自發(fā)性高血壓（SHR）中可以改善心肌纖維化和肥大[19]。

3 結(jié)語

腦缺血損傷是一個復(fù)雜的病理生理過程，目前它的發(fā)生發(fā)展機制仍舊是科學(xué)研究的重點方向。現(xiàn)有的動物模型還不能有效的模擬中醫(yī)疾病證型特點，有待進一步開發(fā)此方面模型。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，多學(xué)科理論不斷發(fā)展，我們要積極探索中藥對腦缺血損傷的治療作用，力求在藥物預(yù)防和治療腦缺血損傷的道路上邁出新的步伐。

參考文獻

[1] 柳挺，尹金鵬.腦缺血損傷的病理生理機制[J].包頭醫(yī)學(xué)，2008（04）：216-218.

[2] 余智，于民，顧蘇兵，等.[Gly14]-Humanin對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)保護作用及自由基代謝的影響[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（07）：986-990.

[3] 朱勇冬.血清胱抑素C、基質(zhì)金屬蛋白酶-9及同型半胱氨酸與腦梗死關(guān)系的研究[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2016，43（3）：233-236.

[4] 張歡歡.黃芩苷和梔子苷配伍抗腦缺血興奮性氨基酸毒性損傷的作用機制研究[D].陜西中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[5] 朱祖成.肉蓯蓉總苷對大鼠腦缺血再灌注后腦組織興奮性氨基酸的作用[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（12）：1393-1394.

[6] Keiko Fukino，Junpei Ishiwata，Hiroki Shinohara，Tsukasa Oshima，Tsunashi Kozaki，Masayasu Ikutomi，Toshihiro Amaki，F(xiàn)umitaka Nakamura. Noncompaction of the Ventricular Myocardium and Polycystic Kidney Disease： A Case Report[J]. American Journal of Kidney Diseases，2016，67（6）.

[7] Durukan A， Tatlisumak T. Acute isehemic stroke： overview of major experimental Rodent models， pathophysiology， and therapy of focal cerebral ischemia. Pharmacol Biochem Behav， 2007，87（11）：179-197.

[8] 劉俊偉，任冶龍，劉旭玲，等.人參皂苷Rb1對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后腦梗死體積及腦組織和血清IL-1β的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1696-1700.

[9] 余琴華，于濤，徐建永，謝天熾.電針對腦缺血再灌注大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵因子GRP-78、Caspase-12表達的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（05）：579-585.

[10] Anand Kumar Pandey，Pallab Bhattacharya，Swet Chand Shukla，et al. Resveratrol inhibits matrix metalloproteinases to attenuate neuronal damage in cerebral ischemia：a molecular docking study exploring possible neuroprotection[J].Neural Regeneration Research，2015，10（04）：568-575.

[11] 張莉峰，滕軍放，袁學(xué)謙，等.白藜蘆醇通過抑制TNF-α表達保護大鼠腦缺血再灌注損傷[J].中國動脈硬化雜志，2017，（01）：32-36.

[12] Gao J， Chen G， He H， et al. Therapeutic Effects of Breviscapine in Cardiovascular Diseases： A Review[J].Frontiers in Pharmacology，2017：1-8.

[13] 曹小雨，李釗飛，陳瓊芳，等.燈盞花素對大鼠腦缺血再灌注損傷相關(guān)CYP4A的作用機制[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2017，（05）：101-106.

[14] 蘇靖，李興廣，李衛(wèi)紅，等.三七總皂苷對擬缺血損傷腦微血管內(nèi)皮細胞PLA2G4A表達及其下游產(chǎn)物的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2017（2）：196-198.

[15] 劉銀花，楊漢文，張依蕾，等.三七花總皂苷對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型保護作用[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2018，18（08）：1060-1064+1132.

[16] 宣佳利，吳淑嫻.葛根素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響及作用機制探討[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，38（03）：248-250.

[17] 梅志剛，王明智，劉曉潔，等.葛根素對大鼠腦缺血再灌注損傷α7nAChR、NF-кBp65及STAT3 mRNA表達的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，（01）：113-117.

[18] Jiang B， Li D， Deng Y， et al. Salvianolic Acid A，a Novel Matrix Metalloproteinase-9 Inhibitor， Prevents Cardiac Remodeling in Spontaneously Hypertensive Rats[J]. Plos One， 2013，8（3）：e59621.

[19] Zhang Z， Zhang G， Sun Y， et al. Tetramethylpyrazine nitrone， a multifunctional neuroprotective agent for ischemic stroke therapy[J].Sci Rep，2016，6：37148.