肖玉安， 王 林*， 王遠軍， 李寧怡

(1.貴州醫(yī)科大學， 貴州 貴陽 550004； 2.貴州醫(yī)科大學附屬白云醫(yī)院 疼痛科， 貴州 貴陽 550014)

輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)雖具諸多優(yōu)點，但為滿足手術(shù)視野清晰和術(shù)中操作順利，術(shù)中多采取持續(xù)加壓沖洗、反復探查等方式，往往會引發(fā)患者內(nèi)臟痛，甚至可能增加圍術(shù)期心血管事件等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。研究表明，在急性或慢性疼痛時，應激或炎癥應答都發(fā)揮了重要的作用[2]。右美托咪定是一種高選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，可降低兒茶酚胺的分泌等，主要用于鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等[3]。目前國內(nèi)對右美托咪定用于圍術(shù)期患者急性內(nèi)臟痛的相關(guān)研究鮮見報道，本研究擬通過觀察右美托咪定對硬膜外麻醉下經(jīng)尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)中內(nèi)臟痛的影響，為此類患者選擇適宜的麻醉藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬術(shù)前已獲告知將接受的麻醉方案，并征得其同意。收集泌尿外科行經(jīng)尿道輸尿管鏡鈥激光碎石治療輸尿管中或(和)下段結(jié)石患者60例，所有患者術(shù)前均參照歐洲泌尿外科學會(EAU)2013年發(fā)布的尿石癥診斷治療指南和《尿石癥診斷治療指南》[4-5]，并通過B超、尿路平片和靜脈尿路造影等影像學相關(guān)檢查確診。患者納入標準：(1)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)評分Ⅰ～Ⅱ級，(2)心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級，(3)年齡18～60歲，(4)通過B超、尿路平片、靜脈尿路造影等確診為輸尿管中或(和)下段結(jié)石者。排除標準：(1)嚴重心肺肝腎功能損害患者，(2)局部或全身嚴重感染者，(3)凝血功能異?；颊撸?4)妊娠期婦女，(5)體質(zhì)指數(shù)>25或者<18 kg/m2，(6)周圍神經(jīng)病變，(7)心動過緩，(8)原發(fā)性高血壓2級以上，(9)未控制的內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能亢進、2型糖尿病等)。采用隨機數(shù)字表法，將60例患者按是否使用右美托咪定分為右美托咪定組(D組，n=30)和對照組(C組，n=30)，兩組患者術(shù)前均常規(guī)禁飲4 h，禁食8 h，術(shù)前均無用藥。60例患者由3位醫(yī)師執(zhí)行經(jīng)尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)操作。

1.2 麻醉方法

患者入手術(shù)室后，予心電監(jiān)護儀常規(guī)監(jiān)測生命體征。開放上肢靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液。兩組患者均于L1～2椎間隙行硬膜外穿刺，確認穿刺針置入硬膜外腔隙后，將穿刺針缺口朝向尾側(cè)，注入試驗量2%利多卡因4～5 mL,然后朝頭側(cè)置入硬膜外導管3.5 cm，確認導管無誤后選用0.596%羅哌卡因行連續(xù)硬膜外麻醉；待麻醉起效滿意(平面控制在T8～S范圍)后，D組按1 μg/kg劑量持續(xù)泵注同批號右美托咪定5～10 min，患者進入淺睡眠狀態(tài)，隨后按照0.5 μg/(kg·h)速率泵注至術(shù)畢；C組則在相同時點持續(xù)泵注等容量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

1.3.1圍術(shù)期疼痛評估 采用視覺模擬評分法(visual anaqlogue scale,VAS)對兩組患者圍術(shù)期疼痛程度進行評估：使用一塊長約10 cm標尺，一面刻有10個刻度，兩端分別為0、10端；0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛；評估時點分別為術(shù)前30 min(T0)、輸尿管鏡置入時(T1)、加壓灌洗及鈥激光碎石時(T2)、輸尿管支架置入時(T3)、手術(shù)結(jié)束時(T4)、術(shù)后2 h(T5)和術(shù)后24 h(T6)。

1.3.2術(shù)中鎮(zhèn)靜情況 采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分評估患者術(shù)中的鎮(zhèn)靜情況。評分標準：1分為清醒，患者焦慮、不安或煩躁；2分為清醒，患者合作、定向力良好或安靜；3分為嗜睡，患者僅對命令有反應；4分為淺睡眠狀態(tài)，患者對輕叩眉間或強聲刺激反應敏捷；5分為睡眠，患者對輕叩眉間或者強聲刺激反應遲鈍；6分為深睡眠狀態(tài)，患者對輕叩眉間或者強聲刺激無任何反應。1分為鎮(zhèn)靜不足，2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，5～6分為鎮(zhèn)靜過度。評估時間點為T0、T1、T2、T3以及T4。

1.3.3術(shù)后舒適度評估 分別于T5及T6時點采用舒適量表(bruggrmann comfort scale,BCS)進行患者舒適度評估。評分標準分5級：0分為持續(xù)疼痛；1分為安靜時無痛，但深呼吸或咳嗽時疼痛嚴重；2分為平臥安靜時無痛，但深呼吸或咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸時亦無痛；4分為咳嗽時亦無痛。

1.3.4不良事件發(fā)生率 觀察圍手術(shù)期呼吸抑制、血壓下降、惡心嘔吐、咳嗽和躁動等不良事件發(fā)生率情況。

1.3.5血液指標 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別于術(shù)前30 min、T4及T6時點取血，檢測患者靜脈血血清中去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(N)、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及C反應蛋白(CRP)的表達，測定前將所有樣本于室溫下進行溶化、搖勻，并在同一天對所有血清標本進行測定以消除測定間的差異。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 20.0進行分析，一般資料中連續(xù)變量(年齡、體質(zhì)指數(shù)等)比較采用獨立樣本T檢驗(正態(tài)分布)或者曼惠特尼-U檢驗(非正態(tài)分布)評估，兩組一般資料中分類變量(性別等)比較采用χ2檢驗進行評估；圍手術(shù)期不同時點疼痛評分等指標因涉及多個時點，為了排除內(nèi)部相關(guān)性，采用重復測量的方差分析進行評估。分別觀察分組主效應及時間主效應，并記錄兩者的交互效應。在交互作用顯著的基礎上，分別固定時間、分組因素對上述指標在不同分組(時間點)的變化趨勢進行評估。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、病程中位數(shù)、結(jié)石長徑以及結(jié)石位置等方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組3位手術(shù)醫(yī)師執(zhí)行手術(shù)持續(xù)時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=60)Tab.1 Comparison of general information of patients in two groups

2.2 VAS、Ramsay及BCS評分

2.2.1VAS評分 與T0時點相比，C組患者在T1～T6時點VAS評分均升高，D組在T1～T5時點VAS評分均升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。除了T0、T6時點外，其余時點兩組患者VAS評分C組明顯高于D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2.2Ramsay評分 與T0時點相比，C組患者在T2、T4時點以及D組在T1～T4時點Ramsay評分明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者T0時點Ramsay評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余時點C組評分均明顯低于D組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2.3BCS評分 兩組患者BCS評分均為T6時點大于T5時點(P<0.05)。D組T5時點BCS評分顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);兩組T6時點BCS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期不同時點VAS、Ramsay及BCS評分比較Tab.2 VAS,Ramsay and BCS scores at different perioperative time points in two groups

(1)與同組T0時間點比較，P<0.05；(2)與同時點C組比較，P<0.05

2.3 血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平

與T0時點比較，T4和T6時點C組和D組患者血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平均明顯升高(P<0.05)。T0時點兩組患者的血清NE、N、CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；在T4和T6時點，C組患者血清NE、N、CRP以及IL-6水平明顯高于D組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者圍手術(shù)期不同時點血清NE、N、IL-6、TNF-α及CRP水平Tab.3 he levels of NE,N,IL-6,TNF-αand CRP in the venous blood of the two groups at different time points during perioperative period

(1)與同組T0時點比較，P<0.05；(2)與同時點C組比較，P<0.05

2.4 不良事件發(fā)生率

D組患者圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率為6.67%，包括寒戰(zhàn)1例，躁動1例；C組圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率10%，包括咳嗽1例，躁動1例，惡心1例。兩組圍手術(shù)期不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.218，P>0.05)。

3 討論

經(jīng)尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)與傳統(tǒng)手術(shù)相比，具有創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復快等優(yōu)點，尤其對于輸尿管中下段結(jié)石，醫(yī)師可選擇一次性處理，從而彌補影像學檢查及傳統(tǒng)手術(shù)方法的限制[6]。但術(shù)中，由于加壓灌洗、反復探查等操作，常引發(fā)患者內(nèi)臟疼痛不適，如不加以控制，可能會增加圍術(shù)期心血管事件等并發(fā)癥的發(fā)生率[1]。對于此類手術(shù)，單純硬膜外麻醉效果盡管擁有諸多優(yōu)點，但對于內(nèi)臟疼痛及患者不適感的控制及抑制尚不能達到滿意效果，常需輔助其他麻醉藥物，如舒芬太尼、咪達唑侖等，但這些藥物的應用會增加患者術(shù)中躁動、嗆咳，甚至呼吸抑制等不良反應的發(fā)生風險。因此，必須尋找新的藥物進行配合以達到預期效果。

右美托咪定在臨床中主要通過靜脈注射，主要作用為鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及抗交感活性等[7]。本研究對右美托咪定的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛效果進行了多時點的動態(tài)監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用該藥的患者，圍手術(shù)期Ramsay評分均明顯高于對照組，證明右美托咪定可提高鎮(zhèn)靜效果。一項針對志愿者開展的研究顯示，在使用右美托咪定鎮(zhèn)靜和人類自然睡眠兩種狀態(tài)下的血流信號在功能磁共振成像上非常相似[8]，類似生理睡眠的特點使得患者更容易合作、配合醫(yī)生指令，本研究也觀察到此現(xiàn)象。同時本研究也比較了術(shù)中兩組患者不同時點VAS評分變化趨勢，結(jié)果表明單純硬膜外麻醉，不能很好的滿足手術(shù)要求，患者術(shù)中仍不可避免出現(xiàn)內(nèi)臟疼痛，患者在加壓灌洗及鈥激光碎石時點、輸尿管支架置入及手術(shù)結(jié)束時點VAS評分明顯增加，說明此類手術(shù)中這幾個時點是其疼痛最強時點。通過兩組患者在同一時點VAS評分比較發(fā)現(xiàn)，除了入室、術(shù)后24 h兩組患者VAS評分無明顯統(tǒng)計學差異外，其余各時點變化趨勢右美托咪定組VAS評分明顯低于對照組。通過術(shù)后2 h及24 h對患者進行自我感覺評分及滿意度評估，顯示右美托咪定組術(shù)后2 h患者BCS舒適度評分明顯高于對照組，表明加用右美托咪定后，可獲得更強鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果，明顯降低患者內(nèi)臟疼痛，提高其舒適度和滿意度。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能抑制傷害性刺激誘發(fā)的脊髓小膠質(zhì)細胞、星形細胞的激活，從而預防中樞痛覺敏化，并可穩(wěn)定生命體征，減輕應激反應[9-10]。

目前對右美托咪定鎮(zhèn)痛作用的具體機制仍未徹底闡明，但通過既往文獻可知，血漿兒茶酚胺是反應機體對傷害性刺激的應激反應指標之一，在應激反應發(fā)生時，HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)的功能增強，而藍斑去甲腎上腺素系統(tǒng)則起到“開關(guān)”HPA軸的作用[11]。在此過程中，應激、疼痛、兒茶酚胺形成一個正反饋，疼痛往往導致兒茶酚胺分泌增加，而增加的兒茶酚胺則會反過來增加外周感受神經(jīng)末梢敏感性，使其更為敏感而影響患者疼痛閾值，導致痛感增加。因此，降低疼痛所致的兒茶酚胺分泌理論上有助于降低痛感，減輕患者的自覺癥狀[12]。在此過程中，應激、疼痛、兒茶酚胺形成一個正反饋，疼痛往往導致兒茶酚胺分泌增加，而增加的兒茶酚胺則會反過來增加外周感受神經(jīng)末梢的敏感性，使其更為敏感而影響患者的疼痛閾值，導致痛感增加。因此，降低疼痛所致的兒茶酚胺分泌理論上有助于降低痛感，減輕患者的自覺癥狀[12-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管兩組患者在手術(shù)應激階段仍不可避免出現(xiàn)NE、N的應激性上升，但右美托咪定組的上升幅度明顯低于對照組。相關(guān)研究表明，炎癥與疼痛的關(guān)系也極為密切[17-19]。TNF-α等炎癥細胞因子通過多種機制參與并介導了疼痛的發(fā)生及發(fā)展，在炎癥應答過程中起重要作用，并起到放大患者疼痛的作用。TNF-α是全身炎癥反應最早產(chǎn)生的細胞因子，在炎癥介質(zhì)的釋放過程中起核心作用，能夠誘發(fā)IL-6以及繼發(fā)性炎性介質(zhì)的釋放，激發(fā)炎癥連鎖反應[20]。而IL-6主要是由多種淋巴細胞以及非淋巴細胞產(chǎn)生的，在誘導肝臟合成急性相反應物方面有著重要作用，在患者受到外界創(chuàng)傷刺激時，IL-6可誘導肝臟產(chǎn)生CRP，其兩者升高程度的大小以及持續(xù)時間的長短與患者受到創(chuàng)傷的嚴重程度成正比，創(chuàng)傷越嚴重，升高程度就越明顯。故IL-6與創(chuàng)傷應激程度存在著較為密切的關(guān)系，是發(fā)生組織損傷時機體出現(xiàn)急性反應和介導宿主免疫應答的敏感標志物，也是臨床證明創(chuàng)傷應激程度比較理想的指標，能夠客觀反映手術(shù)應激情況[21]。此外，手術(shù)所致的組織損傷還可導致大量壞死物質(zhì)的產(chǎn)生，并生成三磷酸腺苷及啟動損傷相關(guān)的分子模式，這些物質(zhì)的產(chǎn)生及激活可促進炎癥應答通過一系列的復雜分子基質(zhì)導致周圍神經(jīng)元興奮閾值降低，興奮敏感性增加，最終導致外周敏化[22-23]。本研究結(jié)果表明，術(shù)前兩組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平差異不明顯；但在手術(shù)結(jié)束及術(shù)后24 h，對照組血清IL-6和CRP水平明顯高于右美托咪定組，而在手術(shù)結(jié)束時血清TNF-α水平也明顯高于右美托咪定組。同時，在手術(shù)結(jié)束時，兩組患者IL-6、TNF-α以及CRP均明顯增加，甚至在術(shù)后24 h，這種增加趨勢盡管有所下降，但仍高于術(shù)前。因此，從機制的推斷而言，右美托咪定可能通過抑制炎性應激因子的分泌，并進而打斷此類因子所致的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，最終影響腹部內(nèi)臟痛的神經(jīng)傳導途徑，從而起到降低腹部內(nèi)臟痛的作用。

綜上所述，右美托咪定減輕經(jīng)尿道輸尿管鏡鈥激光碎石術(shù)中患者的內(nèi)臟疼痛，可能與其降低NE、N的分泌及IL-6、TNF-α、CRP的表達有關(guān)。