曹仲年，鄭容，魏正茂，洪浩，關(guān)志梅，李玉煥

0 引言

肺癌，包括小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌又包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌，是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。肺癌的發(fā)病居惡性腫瘤首位，癥狀早期多不明顯，待出現(xiàn)刺激性干咳、痰中帶血或血痰、胸痛、發(fā)熱、氣促等癥狀時(shí)就診，多已到中晚期，此時(shí)患者易出現(xiàn)多臟器轉(zhuǎn)移，其中包括骨骼，引起骨骼疼痛、病理性骨折、貧血、脊髓壓迫等，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列的功能障礙，致使患者的生存質(zhì)量下降。SPECT是確認(rèn)患者是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的方法，臨床應(yīng)用率較高。腫瘤標(biāo)志物是指存在于患者血液、體液和組織中的，與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的物質(zhì)，其含量遠(yuǎn)超正常組織，在體外能用免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測(cè)到，對(duì)腫瘤的診斷、分類、轉(zhuǎn)歸、復(fù)發(fā)判斷及指導(dǎo)臨床治療均有重要參考意義。本研究探討腫瘤標(biāo)志物和肺門淋巴結(jié)與肺腺癌全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 基本資料

選取2012年6月—2017年6月在北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科確診的肺腺癌患者278例，其中骨轉(zhuǎn)移者78例，占28%。其中女39例，年齡29～77歲，平均年齡53歲；男39例，年齡35～81歲，平均年齡58歲。未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者200例，占72%。其中女125例，年齡34～80歲，平均年齡57歲；男75例，年齡35～82，平均年齡58.5歲。所有患者確診后均行全身骨顯像檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)我院病理科確診為肺腺癌；（2）無(wú)其他惡性腫瘤病史；（3）所用診斷信息CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA、ProGRP、ALP、肺門淋巴節(jié)等均是初診時(shí)或者與骨顯像日期相近時(shí)間采集的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診患者中數(shù)據(jù)不全者；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙者。

1.2 研究方法

1.2.1 SPECT全身骨顯像 锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）由原子高科有限公司和北京森科公司提供，劑量為15～20 mCi，注射藥物后，囑患者飲水500～1 000 ml，注射后3 h開(kāi)始行全身骨顯像。所用儀器：美國(guó)SIEMENS公司制造Symbia T SPECT/CT和美國(guó)GE公司制造Millennium? VG SPECT/CT，配置低能高分辨準(zhǔn)直器，能峰140，窗寬20%，矩陣1024×256。結(jié)果由有經(jīng)驗(yàn)的2位高年資核醫(yī)學(xué)醫(yī)師審閱。骨轉(zhuǎn)移診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像中局部有放射性濃聚，高于健側(cè)或臨近組織，且排除外傷、骨折，尤其是未能確診的隱匿性骨折、炎性反應(yīng)、退化等假陽(yáng)性病變；（2）≥3處出現(xiàn)放射性濃聚灶為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移；（3）1～2處出現(xiàn)濃聚灶再結(jié)合本院MR確診后，可判定為骨轉(zhuǎn)移；（4）有放射性濃聚的單發(fā)病灶，但CT或MR未確定者可判斷為可疑或退化，并按時(shí)復(fù)查；（5）CT或MR確診骨質(zhì)破壞而SPECT未出現(xiàn)，為陰性。CT、MR由放射科醫(yī)師做出診斷。

1.2.2 相關(guān)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 采集患者清晨空腹靜脈血樣，全自動(dòng)免疫電化學(xué)發(fā)光分析儀對(duì)糖類抗原（CA125）、細(xì)胞角蛋白可溶性片段19（CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）、癌胚抗原（CEA）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）六項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，堿性磷酸酶（ALP）采用羅氏酶法檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素Pearson卡方分析，Logistic二分類回歸分析軟件處理數(shù)據(jù)，由于CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC 、CEA 、ProGRP、ALP、肺門淋巴節(jié)均不符合正態(tài)分布，且骨顯像為0骨未轉(zhuǎn)、1骨轉(zhuǎn)移兩個(gè)類別，因此，對(duì)二分類變量和計(jì)量數(shù)據(jù)采用Pearson卡方檢驗(yàn)法，獲得初步的結(jié)果，然后利用二分類Logistic回歸法分析CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC 、CEA 、ProGRP、ALP、肺門淋巴節(jié)等與骨顯像轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，用比值比OR（odds ratio）表示，當(dāng)OR＞1，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；OR=1，與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)；OR＜1是保護(hù)性因素即該因素暴露時(shí)少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素卡方分析結(jié)果

除ProGRP與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P＞0.05），CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC、CEA、ALP、肺門淋巴節(jié)均是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 腫瘤標(biāo)志物和肺門淋巴結(jié)與肺腺癌骨轉(zhuǎn)移單因素Pearson卡方分析結(jié)果Table1 One-factor chi-square analysis results

2.2 二分類Logistic分析結(jié)果

CA125、NSE、CEA、ALP和肺門淋巴節(jié)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均OR＞1且均P＜0.05）；SCC、ProGRP無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR＞1,P＞0.05）；CYFRA21-1不是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR＜1），見(jiàn)表2。

表2 腫瘤標(biāo)志物和肺門淋巴結(jié)與肺腺癌骨轉(zhuǎn)移否的二分類Logistic回歸分析Table2 Binary Logistic analysis results

3 討論

肺腺癌主要發(fā)生于黏液腺或肺邊緣的杯狀細(xì)胞內(nèi)[2]，其發(fā)病特點(diǎn)與肺癌總特點(diǎn)相似，發(fā)病隱匿，癥狀不易察覺(jué)，確診時(shí)多已到中晚期，致使患者多處器官出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中包括骨骼，此時(shí)患者檢查全身骨顯像，將有30%～40%（本文28%）的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[3]，而骨轉(zhuǎn)移預(yù)示患者的生活質(zhì)量下降和生存期的縮短。本研究重點(diǎn)論述SPECT全身骨顯像骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與肺癌腫瘤標(biāo)志物和肺門淋巴結(jié)的關(guān)系。

糖類抗原（CA125）是一種糖蛋白，是卵巢癌相關(guān)抗原[4-5]，它不是肺癌的特異標(biāo)志物，但對(duì)肺癌的診斷起一定的作用，更重要的是對(duì)肺腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后具有重要意義[6]。在正常范圍內(nèi)（0～35 U/ml）的患者179例，其中骨轉(zhuǎn)移31例，占11.2%（31/278）；而大于35 U/ml的患者99例，骨轉(zhuǎn)移者47例，占16.9%（47/278），高于正常范圍內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移者。單因素（P＜0.05 )和Logistic（P＜0.05,OR＞1）二分類分析均提示是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，與陳靜[4]、張凌[6]、Pollab[7]等研究相似。

癌胚抗原（CEA）是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要用于腸癌的診斷，對(duì)肺腺癌也有重要的診斷價(jià)值[4-5]。Arrieta[8]等認(rèn)為升高的CEA是腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。CEA在正常范圍內(nèi)（0～5 ng/ml）的161例患者中，骨轉(zhuǎn)移8例，占2.8%；大于5 ng/ml的117例患者中，骨轉(zhuǎn)移者70例，占25.1%，是正常范圍內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者的9倍，這說(shuō)明骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與血中CEA升高有一定的關(guān)系，與吳瓊[9]、劉俊[10]等研究相同，同時(shí)，朱自力等[11]也認(rèn)為CEA與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。本文中單因素（P＜0.05）和Logistic（P＜0.05,OR＞1）分析均提示CEA是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，還與晚期總存活率預(yù)后不良有關(guān)[11]。

堿性磷酸酶（ALP）是骨代謝標(biāo)志物，在骨細(xì)胞受到癌細(xì)胞侵襲并形成成骨轉(zhuǎn)移灶時(shí)，其數(shù)值升高。在正常范圍40～150 U/L之間，骨轉(zhuǎn)移67例；大于150 U/L的13例患者中，未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者2例，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者11例，是未發(fā)生骨轉(zhuǎn)者5倍。本文中單因素（P＜0.05）和Logistic（P＜0.05,OR＞1）分析均提示ALP與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)，與朱禮[12]、李磊[13]的研究相似。

神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）也是肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一，是惡性程度高、進(jìn)展快的小細(xì)胞肺癌的首選標(biāo)志物，也是腫瘤擴(kuò)散的重要標(biāo)志物；而在某些NSCLC中，由于具有與SCLC相似的生物學(xué)行為，因此NSE也可用于NSCLC的診斷[7]。在NSE 0～18 ng/ml正常范圍內(nèi)有238例患者，其中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移54例；在＞18 ng/ml范圍內(nèi)有患者40例，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移24例。單因素分析P＜0.05和Logistic分析均提示是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＜0.05,OR＞1），與張煒[14]研究相似。

單因素分析顯示鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC）與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），Logistic分析顯示是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR＞1），但不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而王穎穎[5]、張凌[6]等研究認(rèn)為SCC主要用于鱗癌的診斷，并且認(rèn)為SCC對(duì)鱗癌的診斷作用強(qiáng)于腺癌和小細(xì)胞癌，對(duì)肺腺癌的診斷作用有限，因此結(jié)合本文分析，SCC與肺腺癌骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。

胃泌素釋放肽前體（ProGRP）對(duì)小細(xì)胞肺癌具有較高的特異性[6-7]，并與NSE一起用于小細(xì)胞肺癌的診斷和預(yù)后。Logistic分析結(jié)果顯示ProGRP是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（OR＞1），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且單因素分析顯示與骨轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P＞0.05），因此ProGRP不是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

單因素分析顯示細(xì)胞角蛋白可溶性片段19（CYFRA21-1）與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)（P＜0.05），Logistic分析表明它不是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（P＞0.05,OR＜1）。CYFRA21-1與鱗癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，主要與SCC一起用于鱗癌的診斷[7]；但在論證與骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系上，吳瓊[9]、劉俊[10]均認(rèn)為CYFRA21-1與骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，但沒(méi)有具體說(shuō)明是與腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，還是與鱗癌或小細(xì)胞癌有關(guān)，本文分析結(jié)果表明CYFRA21-1不是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

腫瘤肺門淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移主要通過(guò)血液、淋巴、局部侵襲三種途徑。本文278例患者中未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者167例，其中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移29例，占比10%；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者111例，其中骨轉(zhuǎn)移者49例，占比17%，后者數(shù)值高于前者。單因素和Logistic分析（P＜0.05,OR＞1）均說(shuō)明與肺腺癌骨轉(zhuǎn)移有關(guān)，是骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)文獻(xiàn)較少。

綜上所述，CA125、CEA、ALP、NSE、肺門淋巴節(jié)是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，SCC與肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的關(guān)系還需進(jìn)一步論證；ProGRP、CYFRA21-1不是肺腺癌骨轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。