魯勝男，馮彥林，李雯，王穎，冼偉均

0 引言

乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma）是最常見的乳腺癌病理類型，約占乳腺癌的70%。18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxy glucose,18FFDG）正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography, PET/CT）在乳腺癌診斷、預(yù)測療效及預(yù)后中有重要的價值，能提供病灶的解剖學(xué)和生物學(xué)信息。有研究表明在乳腺癌新輔助化療早期，病理完全緩解（pathological complete response, pCR）組最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standard uptake value, SUVmax）的下降率顯著高于化療無效組，能預(yù)測乳腺癌的病理反應(yīng)[1-2]。本試驗欲研究乳腺癌病灶治療前18F-FDG攝取率與患者臨床病理特征及新輔助化療療效的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床實現(xiàn)個體化治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2010年7月—2016年12月在佛山市第一人民醫(yī)院進行18F-FDG PET/CT檢查的初治乳腺患者272例，基線檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象；化療前行粗針穿刺確定原發(fā)腫瘤為浸潤性導(dǎo)管癌，并行腋窩淋巴結(jié)細(xì)針穿刺明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊咝g(shù)前行4～6周期新輔助化療（完成4周期者185例、完成6周期者87例），末次化療結(jié)束后2周左右在我院接受手術(shù)治療，根據(jù)手術(shù)后病理診斷確定病理反應(yīng)程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：炎性乳腺癌及雙側(cè)乳腺癌患者。乳腺癌TNM分期按照第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 一般資料

本組乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者共272例，均為女性，年齡29～71歲，中位年齡49歲。TNM臨床分期Ⅰ期52例、Ⅱ期156例、Ⅲ期64例；ER和（或）PR陽性165例、ER及PR均陰性107例；HER2陽性99例、HER2陰性173例；Ki-67≥14%者191例、Ki-67＜14%者81例。不同分子亞型：Luminal A型50例、Luminal B/HER2-型71例、Luminal B/HER2+型44例、HER2過表達型55例和Basal-like型52例。有腋窩和（或）鎖骨區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移155例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移117例；組織學(xué)分級：Ⅰ級12例、Ⅱ級230例、Ⅲ級30例。

1.3 方法

1.3.1 PET/CT檢查 采用Philips公司GEMINI型PET-CT掃描儀，18F-FDG由中國原子能科學(xué)研究院廣州市同位素中心提供，放化純度＞95%。所有患者檢查前均禁食≥6 h，控制血糖在正常范圍；于肘靜脈處注射18F-FDG，注射劑量為4.44～5.18 MBq/Kg；靜臥60 min后行體部PET/CT顯像。PET成像采用3D采集模式，3 min/床位，數(shù)據(jù)經(jīng)Ramla 3D方法獲得衰減校正圖像；CT掃描參數(shù)：120 KV，130 mAs，螺距1.0，層厚6.5 mm。

1.3.2 圖像分析 由兩名有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師單獨閱片，根據(jù)PET/CT融合圖像測定病灶最大徑，沿乳腺癌病灶勾畫感興趣區(qū)（region of interest,ROI）獲得病灶的SUVmax。

1.3.3 免疫組織化學(xué)及分子分型標(biāo)準(zhǔn) 化療前行粗針穿刺，并進行免疫組織化學(xué)測定雌激素受體（estrogen receptor, ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）以及Ki-67的表達情況。分子分型標(biāo)準(zhǔn)參照2015年St. Gallens指南分為：（1）Luminal A型（ER+和（或）PR+，HER2-，Ki-67≤14%）；（2）Luminal B/HER2+型（ER+和（或）PR+，HER2+，任意Ki-67）；（3）Luminal B/HER2-型（ER+和（或）PR+，HER2-，Ki-67＞14%）；（4）HER2過表達型（ER-/PR-/HER2+）；（5）Basal-like型（ER-/PR-/HER2-）五組分子亞型。

1.3.4 新輔助化療方案 患者行4～6療程的新輔助化療，其中采用TEC方案（多西他賽、表阿霉素和環(huán)磷酰胺）139例、CEF方案（環(huán)磷酰胺、表阿霉素和氟脲苷）61例、TC方案（多西他賽和環(huán)磷酰胺）72例。

1.3.5 病理療效判斷 根據(jù)國內(nèi)病理界常用Miller& Payne系統(tǒng)，將化療前的粗針穿刺標(biāo)本與化療后的手術(shù)標(biāo)本進行比較，根據(jù)腫瘤細(xì)胞消退情況，將病理學(xué)反應(yīng)分為5級：1級（G1）浸潤癌細(xì)胞無改變或僅個別癌細(xì)胞發(fā)生改變，癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級（G2）浸潤癌細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細(xì)胞減少不超過30%；3級（G3）浸潤癌細(xì)胞減少介于30%～90%；4級（G4）浸潤癌細(xì)胞顯著減少超過90%，僅殘存散在的小簇狀癌細(xì)胞或單個癌細(xì)胞；5級（G5）原腫瘤瘤床部位已無浸潤癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。本研究中把G1+G2歸為病理無效組，而將G3+G4+G5歸為病理有效組；G5且區(qū)域淋巴結(jié)陰性者為病理完全緩解（pCR）組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），兩樣本資料比較使用t檢驗進行統(tǒng)計分析，多個樣本資料均數(shù)比較使用方差分析；不同組間病理緩解率比較使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌原發(fā)灶SUVmax與患者臨床病理特征的關(guān)系

乳腺癌原發(fā)病灶SUVmax在不同T分期、不同組織學(xué)分級及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.004, 2.081, 2.184, 均P＜0.05），Ki-67表達陽性者（≥14%）乳腺癌病灶SUVmax更高，而ER和（或）PR表達陽性者SUVmax較低（t=5.100,P=0.000）；不同臨床分期乳腺癌患者SUVmax差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=17.426,P=0.000 ）。而不同年齡分組、HER2陽性組與陰性組之間SUVmax差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 乳腺癌患者的臨床病理特征與乳腺癌原發(fā)灶SUVmax的關(guān)系Table1 Relationship between SUVmax of primary lesions and clinicopathological features of patients with breast cancer

2.2 不同分子亞型乳腺癌代謝情況

Luminal A型、Luminal B/HER2-型、Luminal B/HER2+型、HER2過表達型及Basal-like型的SUVmax平均值分別為4.74±2.59、7.30±3.77、7.34±3.61、9.09±4.85、9.61±5.01；Luminal A與其他四種分子亞型相比SUVmax最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.428, 3.961, 5.810, 6.203,P=0.000）；Luminal B/HER2-型與Luminal B/HER2+型兩者SUVmax比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.051,P＞0.05），Luminal B/HER2-型SUVmax低于HER2過表達型和Basal-like型（t=2.263, 2.917,P=0.026、0.004），Luminal B/HER2+型SUVmax同樣低于HER2過表達型和Basallike型（t=2.065, 2.507,P=0.042、0.014）；而HER2過表達型和Basal-like型兩種亞型SUVmax差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.541,P＞0.05）

2.3 乳腺癌原發(fā)灶SUVmax與病理有效率、病理完全緩解率的關(guān)系

272例新輔助化療患者，達到pCR者72例（26.5%），病理有效者129例（47.4%）；病理有效組原發(fā)病灶SUVmax基線明顯高于病理無效組（t=2.904,P=0.037）；pCR組病灶SUVmax高于未達到pCR者（t=2.150,P=0.034），見表2。

表2 乳腺癌原發(fā)灶SUVmax與新輔助化療療效的關(guān)系Table2 Relationship between SUVmax of primary lesions and neoadjuvant chemotherapy response in patients with breast cancer

Luminal A型、Luminal B/HER2-型、Luminal B/HER2+型、HER2過表達型及Basal-like型的新輔助化療病理有效率分別為20.0%、42.3%、63.6%、58.1%、55.8%，病理完全緩解率分別為8.0%、18.3%、38.6%、34.5%、35.8%。Luminal A型病理有效率及病理完全緩解率均最低，病理有效率與其他亞組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.565、18.504、15.909、13.810, 均P＜0.05）；病理完全緩解率與Luminal B/HER2+型、HER2過表達型及Basal-like型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=12.527、11.771、10.686、11.887, 均P＜0.05），而與Luminal B/HER2-型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.561,P=0.121）。Luminal B/HER2+型、HER2過表達型及Basal-like型乳腺癌更容易獲得病理完全緩解，見圖1，但這三種分子亞型乳腺癌新輔助化療的病理有效率及病理完全緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.752、0.194, 均P＞0.05）。

3 討論

18F-FDG PET/CT顯像從分子水平檢測腫瘤的代謝情況，通過觀察病灶對18F-FDG的攝取率來反映其葡萄糖代謝水平，從而提供腫瘤的組織細(xì)胞功能及能量代謝信息。近年來，18F-FDG PET/CT顯像已作為乳腺癌診療工作中重要的檢查手段被廣泛應(yīng)用[3-4]。18F-FDG的攝取與腫瘤細(xì)胞的增殖活性、存活腫瘤細(xì)胞數(shù)量、分化程度以及微血管密度等均有關(guān)，因此可以反映腫瘤的生物學(xué)侵襲性、預(yù)后[5-6]。

圖1 Basal-like型患者化療后病理完全緩解Figure1 Pathological complete response in Basal-like patient after neoadjuvant chemotherapy

SUVmax是目前18F-FDG PET/CT最常用的半定量分析指標(biāo)。文獻報道，原發(fā)乳腺癌的SUVmax與腫瘤的大小相關(guān)；另外，原發(fā)病灶的組織學(xué)分級、有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也將影響腫瘤18F-FDG攝取[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)臨床T1+2期的病灶SUVmax高于T3+4期者；組織學(xué)分級Ⅰ+Ⅱ級的病灶SUVmax低于Ⅲ級病灶的SUVmax，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者18F-FDG的攝取率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，與文獻報道結(jié)果一致。上述結(jié)果說明乳腺癌原發(fā)灶體積越大、腫瘤細(xì)胞分化程度越低以及出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，其惡性程度越高，病灶的SUVmax就越高，18F-FDG攝取情況間接地反映了腫瘤的生物學(xué)行為。

國外許多研究[9-10]對不同分子亞型乳腺癌FDG PET/CT SUVmax比較發(fā)現(xiàn)：HER2過表達型和Basallike型的SUVmax明顯大于Luminal A型，而Luminal B型乳腺癌SUVmax介于兩者之間，而本研究亦發(fā)現(xiàn)Luminal A型SUVmax明顯低于其他四種分子亞型乳腺癌，HER2過表達型和Basal-like型的SUVmax相對其他分子亞型明顯增高。本研究發(fā)現(xiàn)ER和PR陰性組的SUVmax明顯高于陽性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明FDG PET/CT所測得的SUVmax對區(qū)分Luminal型與非Luminal型乳腺癌有一定意義。

HER2表達陽性常常提示腫瘤的惡性程度增高、侵襲能力增強，被認(rèn)為是預(yù)測乳腺癌預(yù)后的獨立因子[11]。但HER2的表達情況是否與18F-FDG的攝取有關(guān)，研究結(jié)果存在爭議：張月明等[12]研究發(fā)現(xiàn)HER2表達陽性者的SUVmax明顯增高，這可能與HER2促進細(xì)胞分裂、蛋白水解酶分泌增多，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞生長加快有關(guān)；但也有文獻報道HER2的狀態(tài)與18F-FDG的攝取無明顯相關(guān)性[13]，與本研究結(jié)果一致，可能因為：（1）乳腺癌原發(fā)病灶具有的異質(zhì)性；（2）本研究把Luminal B/HER2+和HER2過表達兩種分子亞型均納入了HER2表達陽性組，而HER2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與ER、PR的表達存在聯(lián)系[14]，ER、PR陽性者會抑制HER2的表達。本研究入組患者均為浸潤性導(dǎo)管癌，需要增加其他病理類型多中心、多因素分析。

Ki-67是反映腫瘤細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，與腫瘤的預(yù)后相關(guān)[15]。Ki-67的表達水平越高則表明腫瘤增殖越快，對18F-FDG的攝取就會增加，本研究中，Ki-67陽性組的SUVmax高于Ki-67陰性組，與文獻報道一致[16]，說明SUVmax和Ki-67表達存在一定相關(guān)性，SUVmax在某種程度上能反映腫瘤細(xì)胞的增殖情況，與乳腺癌患者的治療和預(yù)后密切相關(guān)。

新輔助化療不僅能使局部晚期乳腺癌患者腫瘤縮小、降低分期，增加患者的保乳機會，并且有助于了解腫瘤對化療的敏感程度；美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national committee on computer network,NCCN）指南提出原發(fā)病灶直徑＞1 cm的HER2表達陽性和Basal-like的早期乳腺癌患者可選擇運用新輔助化療，達到pCR的患者生存時間長、預(yù)后改善。研究表明，18F-FDG PET/CT顯像可根據(jù)新輔助化療早期標(biāo)準(zhǔn)攝取值的變化率來預(yù)測患者能否達到病理完全緩解[17]，但是治療前SUVmax基線水平與新輔助化療療效相關(guān)性的研究較少，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療后達到pCR者治療前SUVmax高于未達到pCR者，與張立清等[18]報道一致。筆者發(fā)現(xiàn)HER2過表達型和Basal-like型乳腺癌患者SUVmax高于其他分子亞型乳腺癌，而HER2過表達型及Basal-like型乳腺癌則對化療比較敏感，新輔助化療病理完全緩解率較高，這也說明乳腺癌原發(fā)病灶SUVmax較高者應(yīng)該積極采取新輔助化療，患者能從中獲益。另外本研究中發(fā)現(xiàn)Luminal A型乳腺癌新輔助化療病理有效率及病理完全緩解率均最低，對化療反應(yīng)較差，而Luminal A型乳腺癌的18FFDG的攝取率在5種分子亞型乳腺癌亦最低。對于Luminal B/HER2+型乳腺癌患者雖然18F-FDG攝取低于HER2過表達型和Basal-like型乳腺癌，但仍具有較高的pCR率，這表明ER/PR陽性者如果HER2表達陽性者除內(nèi)分泌治療外亦能從新輔助化療者獲益。以上結(jié)果說明18F-FDG PET/CT SUVmax對區(qū)分乳腺癌分子亞型、指導(dǎo)治療有一定的意義。

綜上所述，18F-FDG PET/CT可作為一種判斷乳腺癌分子病理狀態(tài)的無創(chuàng)檢査手段，并能用于預(yù)測患者的療效，能夠在指導(dǎo)乳腺癌個體化治療中發(fā)揮重要作用。