李鑫寶，姬忠賀，張彥斌，劉剛，李兵，安松林，于洋，張凱，林育林，李雁

Key words:Cytoreductive surgery; Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Venous thromboembolism;Integrated VTE prevention strategy

0 引言

腹膜癌（peritoneal carcinoma, PC）是指在腹膜上發(fā)生和（或）發(fā)展的一類惡性腫瘤，包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩類[1]。以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery, CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC）為主的綜合診療策略已獲得高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[2-5]，成為治療闌尾黏液癌PC、結(jié)直腸癌PC、腹膜惡性間皮瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，以及卵巢癌PC、胃癌PC的推薦治療方案[6]。

腹膜癌患者因腫瘤負(fù)荷大、既往手術(shù)史、放化療史、CRS+HIPEC手術(shù)時間長、切除范圍廣、出血風(fēng)險高、血制品輸注量大、留置中心靜脈導(dǎo)管和腹腔化療聯(lián)合熱療，導(dǎo)致圍手術(shù)期發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE），包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的風(fēng)險較高。評估腹膜癌患者的VTE風(fēng)險，探索針對性的防治技術(shù)，是CRS+HIPEC治療策略的重要內(nèi)容。

本研究旨在分析我院820例腹膜癌患者圍手術(shù)期VTE風(fēng)險，評估以物理預(yù)防為主的VTE綜合防治技術(shù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院自2003年，開展以CRS+HIPEC為核心的腹膜癌綜合治療，并建立完善的數(shù)據(jù)庫，至2018年4月1日，共收入820例腹膜癌患者完整信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）KPS評分＞50分；（2）外周血白細(xì)胞≥3.5×109/L、血小板≥80×109/L；（3）適宜肝功能：總膽紅素、AST、ALT＜2×ULN（upper limit of normal）；（4）適宜腎功能：血肌酐＜133 μmol/L；（5）心、肺功能及其他主要臟器能耐受大手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)肺、腦、骨、肝等多處轉(zhuǎn)移；（2）總膽紅素、AST、ALT≥2×ULN；（3）血肌酐≥133 μmol/L；（4）影像學(xué)診斷明顯腸系膜攣縮；（5）機(jī)體狀態(tài)、重要臟器功能難以耐受大手術(shù)[3,7]。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CRS+HIPEC基本操作 由腹膜癌專科治療團(tuán)隊實(shí)施CRS+HIPEC。全麻后，患者擺平臥“大”字位，取劍突至恥骨聯(lián)合的腹正中切口，開腹后從膈肌腹膜至盆腔腹膜探查腫瘤侵犯程度，詳細(xì)記錄腹水性質(zhì)及量、原發(fā)瘤和（或）PC的部位、大小，評估腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index,PCI）[8]。根據(jù)CRS標(biāo)準(zhǔn)操作[9]，按區(qū)域順序、規(guī)范切除原發(fā)瘤、腹膜腫瘤、受累器官或組織、清掃淋巴結(jié)，凡能完全縮瘤者行根治性切除，不能完全縮瘤者行最大程度CRS，并評估腫瘤減滅程度（completeness of cytoreduction, CC）[10]。

CRS完成后行開放式HIPEC。每種化療藥物溶入3 000 ml 0.9%氯化鈉溶液中，加熱至（43±0.5）℃，以400 ml/min的流速循環(huán)灌注，持續(xù)30 min。HIPEC化療藥物方案主要為：順鉑120 mg+絲裂霉素C 30 mg或順鉑120 mg+多西他賽120 mg。

HIPEC完成后，進(jìn)行消化道、泌尿道等重建或腸道造口，減張縫合關(guān)腹，返回病房，監(jiān)護(hù)治療。

1.2.2 VTE事件篩查 依據(jù)Caprini血栓風(fēng)險模型[11]評估VTE風(fēng)險，0～1分為低危組、2分為中危組、3～4分為高危組、≥5分為極高危組?；颊咝g(shù)前行雙下肢血管彩色多普勒超聲檢查，明確有無VTE事件。凡出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、低氧血癥、下肢腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛等VTE可疑癥狀者，立即行血漿D-二聚體、動脈血?dú)夥治?、心肌酶譜、心電圖、胸片、超聲心動圖、雙下肢血管彩色多普勒超聲、胸部CT檢查，鑒別急性冠狀動脈綜合征、肺炎、動脈夾層、胸腔積液等，超聲或CT提示肺動脈或下肢靜脈血栓形成，最終明確（臨床癥狀型）PE或DVT診斷。

1.2.3 VTE綜合防治技術(shù) 參考中國及國際腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防與治療專家指南[12-13]，本單位建立了一套以物理預(yù)防為主的VTE綜合防治技術(shù)[14]，要點(diǎn)包括：（1）CRS+HIPEC術(shù)中，患者雙下肢安裝間斷充氣加壓裝置（intermittent pneumatic compression device, IPC），促進(jìn)雙下肢血液循環(huán)，直至手術(shù)結(jié)束；（2）CRS+HIPEC術(shù)后早期，指導(dǎo)患者主動性踝關(guān)節(jié)背屈/趾屈，以發(fā)揮雙下肢“肌肉泵”作用，并聯(lián)合應(yīng)用IPC，預(yù)防DVT；（3）指導(dǎo)患者主動性擴(kuò)胸運(yùn)動，雙上肢抬舉、內(nèi)收、外展，以發(fā)揮“胸泵”作用，預(yù)防PE，見表1。

對于臨床癥狀型VTE患者，患肢制動，根據(jù)體重皮下注射低分子量肝素（Low-molecular-weight heparin, LMWH），2次/日，連續(xù)7～10天，動態(tài)監(jiān)測凝血功能、D-二聚體、FDP，觀察皮膚黏膜出血體征及腹腔引流液顏色變化，防止繼發(fā)性出血。

表1 VTE綜合防治技術(shù)Table1 Integrated VTE prevention strategy

1.2.4 研究指標(biāo) 主要研究指標(biāo)為CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE危險因素，次要研究指標(biāo)為圍手術(shù)期VTE綜合防治技術(shù)。圍手術(shù)期定義為手術(shù)當(dāng)日至術(shù)后30天。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以中位值或（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床病理特征

820例腹膜癌患者接受CRS+HIPEC治療，胃癌患者占16.9%、結(jié)直腸癌患者占22.0%、腹膜假黏液瘤患者占20.5%、卵巢癌患者占13.8%、腹膜惡性間皮瘤患者占4.9%、原發(fā)性腹膜癌患者占4.5%、脂肪肉瘤患者占4.6%、平滑肌肉瘤患者占1.3%、子宮內(nèi)膜癌患者占1.2%，其他腫瘤患者占10.2%，見表2。有VTE既往史者39例（4.8%），VTE藥物預(yù)防史者16例（2.0%），術(shù)前下肢血管彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)VTE者33例（4.0%）；Caprini評分中位11分（9～17分），均屬于VTE極高危組。

表2 820例腹膜癌患者基本臨床病理特征Table2 Major clinicopathological characteristics of 820 peritoneal carcinoma(PC) patients

2.2 CRS+HIPEC相關(guān)信息

CRS+HIPEC中位手術(shù)時間10 h，PCI中位20分（0～39分），59.0%患者達(dá)到徹底腫瘤減滅（CC=0～1）。器官（部分）切除0～2個者占58.2%、3～5個者36.4%、6～9個者5.4%。腹膜區(qū)域切除0～3處者占39.4%、4～6處者31.9%、7～10處者28.7%。術(shù)中輸紅細(xì)胞0～20 U，血漿0～2 000 ml，血小板0～2治療量；術(shù)中輸液量570～17 000 ml，出血量0～6 100 ml，尿量200～6 500 ml。行順鉑120mg+絲裂霉素C 30 mg HIPEC者占28.3%、順鉑120 mg+多西他賽120 mg HIPEC者占71.7%，見表3。

2.3 VTE發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

820例患者圍手術(shù)期發(fā)生VTE者14例（1.7%），其中6例（0.7%）為無臨床癥狀型VTE，均為下肢肌間靜脈血栓；8例（1.0%）發(fā)生9個臨床癥狀型VTE事件，包括8個（1.0%）DVT和1個（0.1%）PE，其中3例僅接受物理治療，5例同時接受LWMH治療，均臨床恢復(fù)，未發(fā)生VTE相關(guān)死亡。

2.4 VTE事件單因素及多因素分析

2.4.1 VTE事件單因素分析 將患者基本臨床病理特征、CRS+HIPEC手術(shù)相關(guān)信息等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計，單因素分析顯示，年齡（P=0.043）、BMI（P=0.023）、VTE既往史（P=0.001）、術(shù)前VTE（P=0.008）、脈管瘤栓（P=0.036）5個參數(shù)與VTE事件的相關(guān)性有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，見表4，提示這些是發(fā)生VTE事件的高風(fēng)險因素。

2.4.2 VTE事件多因素分析 為確證單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素與VTE事件的相關(guān)性，我們用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，顯示有VTE既往史、脈管瘤栓是CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE事件的獨(dú)立危險因素，見表5。

3 討論

VTE是腫瘤患者相關(guān)并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為1.6%[15]，且以每年4.0%的速度增長[16]，是腫瘤患者第二大死因[17]。Rottenstreich等[18]發(fā)現(xiàn)，盡管CRS+HIPEC患者圍手術(shù)期接受IPC及皮下注射依諾肝素預(yù)防，仍有13.5%患者出現(xiàn)VTE，其中門靜脈-脾-腸系膜靜脈血栓形成占5.7%、PE占5.2%、DVT占2.6%。 Lanuke等[19]研究表明，CRS+HIPEC治療腹膜癌患者，VTE事件發(fā)生率約10.0%。Vukadinovic等[20]研究562例接受CRS+HIPEC治療的腹膜癌患者，4.4%出現(xiàn)急性PE。Sparks等[21]報道，CRS+HIPEC治療闌尾黏液腺癌腹膜癌患者，術(shù)后VTE相關(guān)死亡達(dá)3.3%。

表3 820例腹膜癌患者CRS+HIPEC相關(guān)信息＊Table3 Parameters of CRS+HIPEC on 820 PC patients＊

本研究中820例腹膜癌患者接受CRS+HIPEC治療，圍手術(shù)期發(fā)生VTE者14例，發(fā)生率1.7%，未發(fā)生VTE相關(guān)死亡，其中6例（0.7%）無臨床癥狀型VTE、8例（1.0%）臨床癥狀型VTE。圍手術(shù)期VTE發(fā)生率明顯低于上述相關(guān)研究，提示以物理預(yù)防為主的VTE綜合防治技術(shù)有效。上述相關(guān)研究依據(jù)國際腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防與治療專家指南[13,22]，多采用IPC和皮下注射LMWH預(yù)防VTE；本研究采用術(shù)后早期主動四肢運(yùn)動和IPC預(yù)防VTE，而皮下注射LMWH僅用于VTE新發(fā)患者；說明在VTE預(yù)防中術(shù)后早期主動四肢運(yùn)動發(fā)揮了重要的作用。

表4 CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE事件相關(guān)危險因素分析＊Table4 Risk factor for perioperative VTE after CRS+HIPEC＊

表5 CRS+HIPEC術(shù)后VTE事件危險因素的Logistic回歸分析Table5 Logistic regression analysis of risk factors for postoperative VTE after CRS+HIPEC

依據(jù)Virchow血栓形成理論，血流瘀滯、血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷是血栓形成的三大因素。四肢主動運(yùn)動主要通過影響其中兩個因素達(dá)到預(yù)防的目的：（1）四肢主動運(yùn)動通過發(fā)揮“肌肉泵”、“胸泵”作用，促進(jìn)血液循環(huán)，減輕血液瘀滯。Stein等[23]研究踝關(guān)節(jié)運(yùn)動與下肢深靜脈血流速度的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，坐位和臥位踝關(guān)節(jié)運(yùn)動均能增加雙下肢深靜脈血流速度，有助于預(yù)防血液瘀滯引起的VTE。Caldwell等[24]研究發(fā)現(xiàn)，雙上肢間歇式運(yùn)動同樣可以增加雙下肢深靜脈血流速度，預(yù)防DVT；（2）有氧運(yùn)動可以減輕血液高凝狀態(tài)。Jahangard等[25]研究表明，短期有氧運(yùn)動可延長凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT），增加組織纖溶酶原激活物活性，促進(jìn)纖溶。

本研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)，高齡、超重、VTE既往史、術(shù)前VTE、脈管瘤栓是CRS+HIPEC圍手術(shù)期發(fā)生VTE事件的高危因素；多因素分析顯示，VTE既往史、脈管瘤栓是獨(dú)立危險因素。這些結(jié)果與文獻(xiàn)報道有一定可比性。Gainsbury等[26]對腫瘤手術(shù)患者圍手術(shù)期VTE事件統(tǒng)計分析，年齡每增加5歲，風(fēng)險比增加1.24（95%CI:1.09～1.42）。Arai等[27]研究表明，對于進(jìn)展期胃癌，BMI≥25 kg/m2是圍手術(shù)期VTE獨(dú)立危險因素（HR=3.38, 95%CI: 1.72～6.65），超重使機(jī)體處于低炎性反應(yīng)狀態(tài)，促凝血物質(zhì)水平增高，增加腹壓、雙下肢深靜脈回流緩慢、血液瘀滯，VTE發(fā)生率增高。Osaki等[28]對胃癌圍手術(shù)期VTE危險因素分析表明，腫瘤浸潤深度（T1vs. T2-4）使血液處于高凝狀態(tài)，是VTE事件的獨(dú)立危險因素（HR=11.6, 95%CI: 1.072～125.6）。Rottenstreich等[18]對CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE事件多因素分析顯示，PCI、術(shù)中輸血、手術(shù)失血量、手術(shù)時間、住院時間、出院后無抗凝治療與圍手術(shù)期VTE顯著相關(guān)；多因素分析顯示，僅出院后無抗凝治療為VTE獨(dú)立危險因素。

上述研究表明，腹膜癌患者CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE發(fā)生風(fēng)險較大，應(yīng)動態(tài)進(jìn)行危險因素評估，尤其是高齡、超重、有VTE既往史、術(shù)前VTE、有脈管瘤栓的患者，應(yīng)嚴(yán)格篩查；圍手術(shù)期積極應(yīng)用以物理預(yù)防為主的VTE綜合防治技術(shù)預(yù)防VTE，同時密切觀察呼吸、循環(huán)、下肢靜脈癥狀體征變化，警惕VTE發(fā)生，使腹膜癌患者安全度過圍手術(shù)期。

本研究尚有不足之處：（1）本研究為回顧性研究，非前瞻性隨機(jī)對照研究；（2）確診VTE數(shù)量較少，分析可能存在偏差；（3）僅統(tǒng)計分析圍手術(shù)期VTE事件，未研究術(shù)后輔助治療期間VTE情況。

綜上所述，腹膜癌患者CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE風(fēng)險較大，VTE既往史、脈管瘤栓是獨(dú)立危險因素。以物理預(yù)防為主的VTE綜合防治技術(shù)可預(yù)防CRS+HIPEC圍手術(shù)期VTE，值得臨床推廣。