黃仲義 李光慧

摘 要 仿制藥與原研藥的質(zhì)量存在差異，美、日等發(fā)達(dá)國家很早就開始采取提高仿制藥質(zhì)量的管理措施。我國由于歷史原因，仿制藥質(zhì)量良莠不齊，而現(xiàn)下要求的一致性評價的目的正在于提高仿制藥質(zhì)量。不過，仿制藥質(zhì)量一致性評價本身也存在局限性，如藥學(xué)等效性研究中的未知的質(zhì)量差異、穩(wěn)定性差異、臨床不確定性和生物等效性研究中的時間、樣本量限制等。建議在藥學(xué)等效性研究中進(jìn)一步包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和活性成分的晶型、粒度、雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的一致性比較，仿制藥的穩(wěn)定性和在臨床療效上的一致性也需有更多的數(shù)據(jù)來證明。

關(guān)鍵詞 仿制藥 藥品質(zhì)量 一致性評價

中圖分類號：R927.11； R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）07-0003-03

Suggestions on quality consistency evaluation for generic drugs

HUANG Zhongyi*， LI Guanghui

（the GCP Office， the Central Hospital of Jingan District， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The quality of generic drugs is not necessarily equal to that of the original drugs. Some management measures to improve drug quality have been long adopted in the developed countries such as the United States and Japan. However， the generic drugs in China vary in quality due to the use of different registered standards. The purpose of the ongoing quality consistency evaluation is to improve the quality of domestic generic drugs. Nonetheless， consistency evaluation itself has limitations such as unknown quality differences， stability differences and clinical uncertainty in pharmaceutical equivalence studies， and the limited time and sample size in bioequivalence studies. So， it is recommended to further include consistency evaluation of particular items such as the quality standard， the crystal form and the particle size of the active ingredient and the impurity content in the pharmaceutical equivalence study. And further data are needed to confirm the stability and therapeutic equivalence of the generic drugs.

KEY WORDS generic drugs； drug quality； consistency evaluation

2000年中國加入WTO后，我國仿制藥生產(chǎn)也獲得了高速發(fā)展，各種仿制藥新產(chǎn)品紛紛問世。但在2007年前，仿制藥批準(zhǔn)文號發(fā)放速度過快，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一?，F(xiàn)下要求的一致性評價旨在提高仿制藥質(zhì)量，并有效推動我國醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量和醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展，對保障人民健康和用藥安全有極大的意義。不過，現(xiàn)行一致性評價的內(nèi)容仍存在進(jìn)一步改善的空間。

1 一致性評價及其意義

新藥研發(fā)是一個艱巨的工程，投入大、過程長、產(chǎn)出低。于是，在原研藥專利過期后推出仿制藥成為眾多制藥企業(yè)的選擇。仿制藥的價格低廉，患者能夠從中受益。然而，層出不窮的仿制藥難免良莠不齊，使之質(zhì)量成為一個問題。

國內(nèi)一項研究依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》，比較了格列美脲片原研藥和國內(nèi)7家制藥企業(yè)仿制藥的體外溶出度，結(jié)果顯示僅1家制藥企業(yè)的仿制藥與原研藥有較好的等效性，其他制藥企業(yè)的仿制藥均與原研藥存在明顯差異[1]。其實，仿制藥的質(zhì)量問題在世界各國均存在。國外曾進(jìn)行過一項研究，將格列美脲片原研藥與來自中國、巴西、印度等多個國家的共23種仿制藥置于60 ℃存儲條件下觀察21 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)74%的仿制藥在溶出曲線、雜質(zhì)水平或殘留溶劑方面與原研藥存在差異，其中65%的仿制藥溶出度不及原研藥[2]。此外，研究開始時，有2種仿制藥除主要降解產(chǎn)物格列美脲磺胺外的總雜質(zhì)含量高于原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中1種達(dá)原研藥含量的28倍（分別為2.8%和0.1%）。

一些國家很早就開始采取了提高藥品質(zhì)量的管理措施。例如，美國1966年開始實施“藥效評價項目”（Drug Efficacy Study Implementation， DESI），以評價1938—1962年間批準(zhǔn)的藥品的有效性。截至1984年，共評價了3 443種藥品，其中2 225種（64.62%）有效、1 051種（30.53%）無效、167種（4.85%）待定[3]。1980年，美國FDA開始發(fā)布“橙皮書”（Orange Book），后者中收錄了FDA批準(zhǔn)的藥品及其治療等效性評價。日本于20世紀(jì)70年代開始仿效美國的DESI，對1967年9月前批準(zhǔn)的藥品的有效性進(jìn)行再評價；20世紀(jì)80年代開始，又對1967年10月—1980年3月間批準(zhǔn)的處方藥進(jìn)行再評價。日本1998年開始實施的藥品品質(zhì)再評價是對口服固體制劑仿制藥的質(zhì)量一致性和有效性的再評價：在注冊前已通過嚴(yán)格的生物等效性研究的前提下，使用藥品在能覆蓋人體消化道pH全范圍的4種介質(zhì)（純化水、pH 6.8的磷酸鹽緩沖液、pH 4.0的醋酸鹽緩沖液和pH 1.2的鹽酸溶液）中的溶出曲線來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性，通過了藥品品質(zhì)再評價的仿制藥將收錄于日本橙皮書[4-5]。

我國約95%的仿制藥是2007年前批準(zhǔn)上市的，而當(dāng)時的評審標(biāo)準(zhǔn)不一且不太科學(xué)，如對仿制藥的體外溶出度實驗，未要求做溶出曲線對比；生物等效性試驗可選非原研藥作為參比制劑，試驗標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)，難以保證結(jié)果的可靠性。這些使得我國的仿制藥的質(zhì)量參差不齊，可能與原研藥質(zhì)量存在較大差異。

對此，2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對已批準(zhǔn)上市的仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則，分期、分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價，其目的是使仿制藥在安全性和有效性上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥使用，以節(jié)減醫(yī)療費用，同時提高我國的仿制藥質(zhì)量和醫(yī)藥工業(yè)的整體發(fā)展水平，保障人民用藥安全、有效。一致性評價是政府為提高仿制藥質(zhì)量所采取的重要措施。

2 現(xiàn)行一致性評價的局限性

導(dǎo)致仿制藥與原研藥質(zhì)量差異的因素很多，如藥品的藥學(xué)特性、輔料、生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)、穩(wěn)定性和溶出度等。藥品進(jìn)入人體后，血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）是決定藥品療效的主要因素之一，而雜質(zhì)含量與不良反應(yīng)有關(guān)。

不同品牌的同一藥物，由于藥物活性物質(zhì)在儲存過程中的降解情況不同，會影響活性物質(zhì)和雜質(zhì)的含量；原料來源和生產(chǎn)工藝不同，可能帶入已知或未知的雜質(zhì)，雜質(zhì)可能與活性物質(zhì)發(fā)生相互作用，也可能其本身就是毒性物質(zhì)；輔料不同，則可能影響藥物的胃腸道轉(zhuǎn)運、吸收、體內(nèi)溶解度和體內(nèi)穩(wěn)定性[6]。

一項研究比較了辛伐他汀片原研藥與2種國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)原研藥在辛伐他汀含量和有關(guān)物質(zhì)控制方面優(yōu)于仿制藥，且仿制藥的溶出曲線與原研藥均不相似[7]。該研究認(rèn)為，即使輔料的品種和型號相同，但生產(chǎn)工藝如加入的量和順序上的差異也會對辛伐他汀片的溶出過程產(chǎn)生很大影響，并最終影響藥品的臨床療效。

特殊劑型制劑的合格與否也會影響藥物的療效。小腸吸收的藥品，其在酸中的溶出度應(yīng)穩(wěn)定，但有些仿制藥在胃酸中就已大部分溶出，大大影響了小腸的藥物吸收和利用。緩、控釋制劑的釋放是不是合格亦會影響藥物的吸收和利用。一項研究比較了硝苯地平緩釋片原研藥與仿制藥的體外釋放度，發(fā)現(xiàn)原研藥4 h累計釋放度為59.68%，11 h累計釋放度為82.94%，而仿制藥的4 h累計釋放度即達(dá)109.18%，與原研藥的差異非常明顯[8]。

我國現(xiàn)行的一致性評價包括藥學(xué)等效性研究和生物等效性研究兩個環(huán)節(jié)，其中藥學(xué)等效性研究包括固體制劑的溶出曲線等主要藥學(xué)指標(biāo)，生物等效性研究則包括以藥代動力學(xué)參數(shù)值如血藥峰濃度（Cmax）、AUC等為終點評價指標(biāo)的人體生物等效性試驗。兼具藥學(xué)等效和生物等效的仿制藥被認(rèn)為具有治療等效性。但實際上，這兩種評價方法均存在一定的局限性。

藥學(xué)等效性研究評價方法的局限性包括：①未知的質(zhì)量差異。原研藥的研發(fā)數(shù)據(jù)并不會全部公開，仿制藥的原料藥和輔料來源、輔料種類和配比、生產(chǎn)工藝均可能與原研藥不同，因此仿制藥的質(zhì)量通常不可能與原研藥完全相同，而未知的質(zhì)量差異可能導(dǎo)致臨床使用結(jié)果方面的差異。②穩(wěn)定性問題。體外研究往往是單批次的，未涉及質(zhì)量穩(wěn)定性，而批間質(zhì)量是否穩(wěn)定對保證慢性病長期用藥治療質(zhì)量至關(guān)重要。③臨床上的不確定性。一致性評價中對體外溶出曲線參數(shù)值僅為區(qū)間要求（如f2≥50），即兩條溶出曲線間的差異≤10%，但這依然存在非完全等效的可能性，進(jìn)而導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的差異。

生物等效性研究評價方法也存在局限性，包括：①受限于時間、樣本量以及健康受試者和患者生理狀況的差異，單劑量研究難以反映長期用藥的實際情況。②對用于生物等效判定的重要參數(shù)值Cmax和AUC僅為區(qū)間要求（90% CI： 80.00%， 125.00%），即差異<20%，但這依然存在非完全等效的可能性，進(jìn)而導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的差異。③對治療窗窄的藥物，血藥濃度的微小差異就可能導(dǎo)致療效或不良反應(yīng)上的明顯差異。④原研藥有大量的“真實世界”證據(jù)，并能通過完善的藥物警戒系統(tǒng)對其進(jìn)行監(jiān)測和定期評價，以確保藥品安全、有效，而仿制藥缺乏在“真實世界”中的治療安全性、有效性證據(jù)，且一致性評價無法解決這個問題。

3 一致性評價的內(nèi)容還需進(jìn)一步完善

仿制藥質(zhì)量的一致性評價不僅要提高藥品的可及性，更旨在推動國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)提高仿制藥的療效和安全性。然而，從現(xiàn)實情況來看，仿制藥要達(dá)到與原研藥一致的療效和安全性并不是一件一蹴而就的事。實際上，仿制藥的質(zhì)量問題是一個全球性問題，尤其是在發(fā)展中國家，不合格藥品的增加會伴隨出現(xiàn)相應(yīng)的問題，如藥品不穩(wěn)定、無效甚至毒性[9]。藥品不是簡單的化學(xué)組分的混合，藥品各組分間是可能存在相互作用的。為確?；颊攉@益且不受損害，制藥企業(yè)需專業(yè)并有社會責(zé)任感，藥品質(zhì)量是建立在對每一生產(chǎn)環(huán)節(jié)的嚴(yán)格控制基礎(chǔ)之上的[9]。

一致性評價是衡量仿制藥質(zhì)量的基礎(chǔ)，也是促使仿制藥質(zhì)量提高的好方法。然而，原研藥有長期的安全性評價、完整的臨床試驗數(shù)據(jù)，并已經(jīng)過臨床上的廣泛、長期使用。一致性評價的目的是讓仿制藥的藥學(xué)質(zhì)量、臨床療效與原研藥一致，但僅僅通過體外溶出曲線和生物等效性研究并不能達(dá)到這一要求。除固體制劑的溶出曲線外，建議仿制藥藥學(xué)等效性研究中還應(yīng)進(jìn)一步包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物活性成分的晶型和粒度、雜質(zhì)等主要藥學(xué)指標(biāo)的一致性比較，這些指標(biāo)會影響溶出度和生物等效性研究，更會直接影響藥品的療效和安全性。此外，仿制藥的長期穩(wěn)定性如何，批間質(zhì)量有沒有較為明顯的差異，也需進(jìn)行驗證。一項研究比較了格列美脲片原研藥與23種仿制藥的主要降解產(chǎn)物格列美脲磺胺的含量，發(fā)現(xiàn)仿制藥的格列美脲磺胺含量在研究開始時都≤1%，其中最高的為原研藥的5倍（分別為1%和0.2%）；在60 ℃存儲條件下，第7和第21天分別有2和4種仿制藥的格列美脲磺胺含量超過原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（≤2.5%），其中最高的達(dá)原研藥含量的12.5倍（分別為15%和1.2%）[2]。隨時間變化和不同批次引起的質(zhì)量穩(wěn)定性差異同樣會最終體現(xiàn)在藥品的療效和安全性上。除生物等效性研究外，仿制藥在臨床療效上的一致性也還需有更多的患者人群及其長期觀察的數(shù)據(jù)來證明。仿制藥質(zhì)量一致性評價的內(nèi)容還有進(jìn)一步改善的空間。

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