杜靖然，王妍，楊永秀

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer）是美國(guó)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤。2015年，美國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病約55 000例（占惡性腫瘤總例數(shù)的7%），年死亡人數(shù)約10 000例（占惡性腫瘤總死亡例數(shù)的4%）[1]。在中國(guó)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病也有相同的趨勢(shì)[2]。子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原因是多因素的，其中子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生和發(fā)展最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素是未經(jīng)其他激素拮抗的高雌激素暴露和肥胖，少數(shù)非子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜癌與細(xì)胞衰老和獨(dú)特的遺傳或分子變異有關(guān)，使腫瘤細(xì)胞更具有侵襲性，非子宮內(nèi)模樣子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞類型多為漿液型或透明細(xì)胞型[3]。下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis of the lower extremity）是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，臨床上約1%～8%的惡性腫瘤患者會(huì)并發(fā)下肢深靜脈血栓，并導(dǎo)致患者死亡率增加[4]。在納入35 000例下肢深靜脈血栓患者的大型前瞻性隊(duì)列研究中，并發(fā)下肢深靜脈血栓的惡性腫瘤患者的3個(gè)月死亡率為26%，明顯高于無(wú)下肢深靜脈血栓的惡性腫瘤患者（4%）[5]。肥胖、手術(shù)、激素治療和住院治療會(huì)增加惡性腫瘤患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[6]。與其他婦科腫瘤相比，這些風(fēng)險(xiǎn)因素在子宮內(nèi)膜癌患者的發(fā)病及治療中更常見(jiàn)，因此子宮內(nèi)膜癌患者更易發(fā)生下肢深靜脈血栓。根據(jù)2015年Rauh-Hain等[7]對(duì)23 122例子宮內(nèi)膜癌患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，1 873例（8.1%）子宮內(nèi)膜癌患者在診斷后發(fā)生了下肢深靜脈血栓。此外，下肢深靜脈血栓的發(fā)生與子宮內(nèi)膜癌患者的不良預(yù)后也有關(guān)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)識(shí)到子宮內(nèi)膜癌與下肢深靜脈血栓的形成關(guān)系密切，但對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者在圍術(shù)期發(fā)生下肢深靜脈血栓的高危因素鮮有報(bào)道，現(xiàn)對(duì)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的相關(guān)病例資料進(jìn)行回顧性分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組回顧性分析2013年2月—2018年7月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科術(shù)后病理確診為子宮內(nèi)膜癌的516例患者，并將符合下列標(biāo)準(zhǔn)的41例患者納入血栓組：①術(shù)后病理診斷確診為子宮內(nèi)膜癌的患者；②通過(guò)超聲檢查或靜脈造影確診為下肢深靜脈血栓；③病例資料齊全。并隨機(jī)抽取41例同期治療的無(wú)下肢深靜脈血栓的子宮內(nèi)膜癌患者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾?。ɡ缪巡』蜓“鍦p少癥）；②嚴(yán)重肝?。虎蹏?yán)重腎損傷（肌酐清除率小于30 mL/min）；④正在使用人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑或正在使用利伐沙班或類似的纖溶酶抑制劑；⑤曾行膝關(guān)節(jié)手術(shù)治療的患者；⑥具有血栓栓塞性疾病的病史，需要終身使用抗凝治療或抗血小板藥物，在圍手術(shù)期不能停止使用的患者；⑦病例資料不完整的患者。

1.2 研究方法記錄并統(tǒng)計(jì)2組患者的相關(guān)資料和指標(biāo)。①一般資料：年齡，高血壓，血糖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；②術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板計(jì)數(shù)，膽固醇水平，三酰甘油水平，纖維蛋白原含量，D-二聚體定量；③術(shù)中情況：手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量；④術(shù)后臨床病理情況：國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期，分化程度，淋巴及卵巢轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M（Q）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；有序分類變量組間比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成的影響因素。所有檢驗(yàn)均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較2組患者年齡及空腹血糖水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。血栓組高血壓、糖尿病以及BMI＞27 kg/m2患者較對(duì)照組多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查比較血栓組血小板計(jì)數(shù)＞300×109/L患者所占比例高于對(duì)照組（P＜0.05）；血栓組的膽固醇、D-二聚體水平高于對(duì)照組（P＜0.05）；2組的三酰甘油水平、纖維蛋白原含量及CA125水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查比較

2.3 2組患者術(shù)中情況及術(shù)后臨床病理情況比較血栓組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者所占比例均高于對(duì)照組（P＜0.05）。2組患者的腫瘤分化程度及腫瘤FIGO分期差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成的影響因素Logistic回歸分析顯示，患者患高血壓、BMI＞27 kg/m2、血小板計(jì)數(shù)＞300×109/L、手術(shù)時(shí)間增加、術(shù)中出血量增多、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度低、腫瘤FIGO分期晚是子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成的高危因素。見(jiàn)表4。

表3 2組患者術(shù)中情況及術(shù)后臨床病理情況比較

表4 子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前的一般情況、部分實(shí)驗(yàn)室檢查及術(shù)中、術(shù)后情況增加了患者圍手術(shù)期發(fā)生下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，是下肢深靜脈血栓形成的高危因素。最近，隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）敏感度的提高，在常規(guī)惡性腫瘤分期或疑似復(fù)發(fā)的檢查中可以發(fā)現(xiàn)更多的下肢深靜脈血栓患者。然而，40%～50%隱匿性下肢深靜脈血栓患者的一些癥狀常被忽視或被認(rèn)為是由于患者本身的惡性腫瘤所導(dǎo)致的[8]。所以，找到子宮內(nèi)膜癌患者易患下肢深靜脈血栓的高危因素，并通過(guò)這些高危因素盡早發(fā)現(xiàn)和治療下肢深靜脈血栓，可以提高子宮內(nèi)膜癌患者的生活質(zhì)量并減輕患者的家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

Agnelli等[9]發(fā)現(xiàn)下肢深靜脈血栓仍然是子宮內(nèi)膜癌手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，手術(shù)后下肢深靜脈血栓的發(fā)生率很高。在接受子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)的患者中，下肢深靜脈血栓是手術(shù)后30 d內(nèi)最常見(jiàn)的死亡原因，而且其發(fā)生率可能與患者自身合并癥的差異有關(guān)。與僅患有子宮內(nèi)膜癌的患者相比，合并糖尿病的患者在手術(shù)中容易出血并且相應(yīng)增加住院時(shí)間，而且糖尿病損害血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶活性并增加活性氧簇的產(chǎn)生，使一氧化氮生物利用度降低，從而導(dǎo)致血管動(dòng)脈粥樣硬化樣改變。同時(shí)，胰島素使一氧化氮合酶活化，并通過(guò)連續(xù)磷酸化產(chǎn)生一氧化氮的正常調(diào)節(jié)劑，且大多數(shù)糖尿病患者存在胰島素抵抗，這減弱了一氧化氮合酶活化過(guò)程并抑制了正常的一氧化氮分泌，這些都會(huì)使子宮內(nèi)膜癌患者血管受到損傷，進(jìn)而導(dǎo)致下肢深靜脈血栓形成[10]。高血壓患者存在血管內(nèi)皮損傷，自由基生成增加，導(dǎo)致白細(xì)胞在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及血管重構(gòu)，部分高血壓患者合并胰島素抵抗，都使下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。肥胖特別是以腹型肥胖為主的患者，凝血酶生成增加，纖維蛋白溶解減少，并且肥胖者普遍活動(dòng)較少，膽固醇增多，血液呈高凝狀態(tài)，內(nèi)皮功能障礙，血小板聚集增加，這些都使下肢深靜脈血栓形成概率增加[11]。血清 D-二聚體≥1.5 μg/mL 及 BMI＞35 kg/m2都是子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Satoh等[12]建議所有子宮內(nèi)膜癌患者在治療前均應(yīng)檢測(cè)血清D-二聚體水平，并對(duì)血清D-二聚體≥1.5 μg/mL的患者在治療前進(jìn)行下肢靜脈超聲檢查，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌患者下肢深靜脈血栓形成，而聯(lián)合多普勒下肢血管超聲及血清D-二聚體水平測(cè)定也被認(rèn)為可以提高下肢深靜脈血栓的檢出率。

術(shù)中情況也是子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生下肢深靜脈血栓的一個(gè)高危因素。子宮內(nèi)膜癌手術(shù)會(huì)涉及許多重要血管的離斷，這將不可避免地?fù)p傷局部動(dòng)靜脈，而由此引起血管的內(nèi)皮損傷會(huì)暴露膠原和基底膜，釋放組織因子，使血小板凝集，血栓形成，阻斷血管也會(huì)使動(dòng)靜脈壓力、凝血平衡以及血液流速發(fā)生改變，導(dǎo)致血栓形成；手術(shù)過(guò)程中的頭低腳高截石位以及術(shù)后的長(zhǎng)時(shí)間臥床，都將使得下肢肌肉泵的回流作用減弱，下肢靜脈擴(kuò)張患者靜脈血回流受阻，易發(fā)生血栓事件，并且隨著手術(shù)時(shí)間的增加，患者吸入的麻醉藥物增多，也增加了下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，所以手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)的子宮內(nèi)膜癌患者在術(shù)后易患下肢深靜脈血栓，術(shù)中出血量的增加導(dǎo)致凝血平衡破壞，同時(shí)出血量增多后進(jìn)行血制液品的輸注也會(huì)引起血液動(dòng)力學(xué)的改變[13]。腫瘤分期仍然是影響子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的重要因素，并且腫瘤分期影響患者手術(shù)范圍及手術(shù)時(shí)間、患者術(shù)后下床活動(dòng)及包括放化療在內(nèi)的后期治療，這些都可能導(dǎo)致患者易患下肢深靜脈血栓。

惡性腫瘤患者存在許多可能導(dǎo)致身體慢性疲勞的潛在危險(xiǎn)因素，包括貧血、心肺功能障礙、心理困擾、化療誘導(dǎo)和慢性炎癥。惡性腫瘤相關(guān)的慢性疲勞可以反映炎癥狀況，并且炎癥與疾病的嚴(yán)重程度和腫瘤侵襲性相關(guān)[14]。炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放受到與惡性腫瘤相關(guān)的組織損傷和破壞的刺激，而且炎癥相關(guān)標(biāo)志物也會(huì)升高，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 1（IL-1）、IL-6、環(huán)加氧酶-2，5-脂氧合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶[15]。這些標(biāo)志物使血液處于高凝狀態(tài)。TNF-α和IL-1誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白下調(diào)，并刺激組織因子的產(chǎn)生，引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶的產(chǎn)生[16]。此外，癌細(xì)胞表達(dá)促凝血因子，可通過(guò)與因子VⅡ形成復(fù)合物直接激活凝血級(jí)聯(lián)[17]。最近的一項(xiàng)研究表明腫瘤細(xì)胞刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-1和IL-6[16]，更重要的是腫瘤細(xì)胞也可以直接產(chǎn)生IL-6，其可直接刺激肝血小板生成，導(dǎo)致骨髓中的血小板增多，并最終導(dǎo)致血液中血小板增多[18]。這些惡性腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)的發(fā)生機(jī)制可以部分解釋子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的原因。子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生下肢深靜脈血栓也同時(shí)反映了炎癥的加劇和腫瘤的進(jìn)展。與惡性腫瘤相關(guān)的下肢深靜脈血栓被認(rèn)為是血栓形成、血管生成和腫瘤侵襲的生物學(xué)循環(huán)，也是腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志[19]。與此同時(shí)，由于子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)病時(shí)普遍已經(jīng)處于絕經(jīng)期，以及手術(shù)中雙側(cè)卵巢的切除，導(dǎo)致患者體內(nèi)雌激素水平下降，進(jìn)而影響患者心血管功能、脂質(zhì)或葡萄糖的代謝、血壓的改變，最終使患者心血管事件的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)上升，這也可能是子宮內(nèi)膜癌患者易患下肢深靜脈血栓的高危因素之一[20]。

由于本研究為回顧性研究，所以存在許多局限性，例如數(shù)據(jù)丟失和數(shù)據(jù)不完整。如果要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，前瞻性的研究設(shè)計(jì)可以減少這些局限性?？傊?，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一些高危因素可以導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌患者易患下肢深靜脈血栓，這對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后有重要意義，并提供進(jìn)一步的證據(jù)支持對(duì)有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療的建議。