梅海峰，梁宗敏，薛露，朱志云

作者單位：泰州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 泰州 225300

膿毒癥，由感染所致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），是病原體、宿主炎癥、免疫及凝血系統(tǒng)交互作用，炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子大量釋放從而導(dǎo)致臟器功能受損的一種復(fù)雜綜合征［1］。膿毒癥病人常伴有凝血功能障礙［2］，早期抑制炎癥反應(yīng)及糾正凝血功能，進(jìn)而預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生，是改善膿毒癥病人的重要策略［3］。帕瑞昔布鈉，是一種特異性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑，臨床廣泛用于手術(shù)及創(chuàng)傷的鎮(zhèn)痛及抗炎［4］，其在膿毒癥病人中的療效及對(duì)凝血功能的影響目前還未有報(bào)道。本研究即旨在探討帕瑞昔布鈉在膿毒癥病人中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。前瞻性的收集2013年4月至2016年4月泰州市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）收治的膿毒癥病人資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為18～60周歲的成人病人；（2）結(jié)合病人的癥狀、體征、血常規(guī)及培養(yǎng)等指標(biāo)，依據(jù)2012國(guó)際膿毒癥診治指南［5］明確診斷為膿毒癥；（3）既往無(wú)凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病史；（4）既往無(wú)藥物過(guò)敏史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）創(chuàng)傷、手術(shù)、感染、多發(fā)傷等其他原因所致膿毒癥；（2）伴有心、腦、肺、腎等重要臟器功能不全者；（3）伴自身免疫系統(tǒng)疾病者、伴惡性腫瘤者。入組病人或其近親屬均簽署研究知情同意書(shū)。

1.2 研究方法入組病人采用隨機(jī)數(shù)字表法為兩組：觀察組（常規(guī)治療+帕瑞昔布鈉）和對(duì)照組（常規(guī)治療）。對(duì)照組病人治療方案：依據(jù)膿毒癥診治指南，予重癥監(jiān)護(hù)、擴(kuò)容、營(yíng)養(yǎng)支持、抗感染、必要時(shí)呼吸機(jī)輔助呼吸等對(duì)癥支持治療。觀察組則在對(duì)照組的常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥公司，規(guī)格40 mg，批號(hào)A277J）40 mg稀釋于2 mL的生理鹽水，靜脈滴注，連用3 d。

1.3 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)包括：各入組病人臨床基線(xiàn)資料（包括性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、心率等），預(yù)后指標(biāo)（死亡率），治療前及治療1周后的感染、炎癥、T淋巴細(xì)胞亞群、凝血功能等相關(guān)指標(biāo)。

治療前、治療1周后的血液標(biāo)本均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血，相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)均于我院檢驗(yàn)科所測(cè)得。感染指標(biāo)降鈣素原（PCT）的檢測(cè)采用免疫比濁法，炎癥指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及白介素-8（IL-8）均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）。T淋巴細(xì)胞亞群（CD+4%、CD+8%、CD+4/CD+8）均采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)所得。采用自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、激活部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）及D-二聚體（DD）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料本研究共納入膿毒癥病人92例，其中觀察組和對(duì)照組分別為48例、44例。

兩組病人的臨床基線(xiàn)資料組間比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病人的死亡率、輸血比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而觀察組病人的抗生素使用時(shí)間、ICU及總住院時(shí)間均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組膿毒癥病人臨床基線(xiàn)資料比較

2.2 兩組病人治療前后感染及炎癥指標(biāo)比較治療前兩組病人各項(xiàng)指標(biāo)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療1周后，觀察組病人的PCT、TNF-α和IL-6、IL-8水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組病人治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較治療前，兩組病人的T淋巴細(xì)胞亞群差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而治療1周后，觀察組病人的CD+4%及CD/CD比例明顯高于對(duì)照組，而CD%比例則低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組病人治療前后凝血功能比較兩組病人治療前的凝血功能相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療1周后觀察組病人的TT、FIB、DD明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），其余指標(biāo)則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表2 兩組膿毒癥病人治療前后感染及炎癥指標(biāo)比較/±s

表2 兩組膿毒癥病人治療前后感染及炎癥指標(biāo)比較/±s

類(lèi)別治療前對(duì)照組觀察組兩組比較P值例數(shù)44 48 WBC/（×109/L）19.0±6.8 18.3±7.9 0.651體溫/℃38.6±0.2 38.6±0.2 0.276 PCT/（ng/L）11.3±6.5 10.6±5.8 0.587 TNF-α/（g/L）64.9±19.5 67.5±22.3 0.555 IL-6/（ng/L）214.5±46.7 220.1±53.1 0.594 IL-8/（ng/L）60.8±22.2 63.3±17.1 0.545治療1周后對(duì)照組觀察組兩組比較P值44 48 14.1±5.4 13.3±4.8 0.454 36.8±0.2 36.8±0.2 0.474 5.3±2.6 4.3±1.7 0.030 31.0±12.3 21.1±10.1＜0.01 146.3±38.4 110.1±30.1＜0.01 31.2±12.3 25.2±9.8＜0.01

表3 兩組膿毒癥病人治療前后T細(xì)胞亞群比較/ˉ±s

表3 兩組膿毒癥病人治療前后T細(xì)胞亞群比較/ˉ±s

類(lèi)別治療前對(duì)照組觀察組兩組比較P值治療1周后對(duì)照組觀察組兩組比較P值例數(shù)44 48 44 48 CD+4/%31.6±3.1 32.1±2.9 0.426 39.7±3.0 41.5±4.1 0.019 CD+8/%37.7±3.9 37.9±4.2 0.814 35.2±2.9 33.0±3.4 0.001 CD+4/CD+8 0.91±0.46 0.89±0.51 0.844 1.35±0.44 1.61±0.58 0.018

3 討論

關(guān)于膿毒癥診治的研究已歷經(jīng)多年，雖然有了較大的進(jìn)展，但其治療策略的選擇仍然是臨床工作者的重要挑戰(zhàn)，其死亡率仍然較高［6］。血管內(nèi)高凝、微血管內(nèi)微血栓形成是膿毒癥病人的重要病理生理特征之一，其發(fā)病原因未能完全闡述清楚，眾多研究指出機(jī)體炎癥細(xì)胞的激活過(guò)度，炎性因子及細(xì)胞因子的大量釋放，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的激活，是膿毒癥病人常伴有高凝狀態(tài)的重要原因［7］。而凝血功能的異常、炎癥反應(yīng)兩者可互相促進(jìn)，促使病情進(jìn)一步惡化，可引起MODS及死亡［8］。

本研究入組病人治療前的凝血指標(biāo)PLT降低，F(xiàn)IB、DD水平的升高，TT時(shí)間的延長(zhǎng)均提示了膿毒癥病人伴隨的高凝狀態(tài)，該結(jié)果也與國(guó)外研究結(jié)果相一致［9］。兩組病人治療1周后，凝血功能指標(biāo)均有所改善，其中觀察組病人的改善效果更為明顯，表明添加了帕瑞昔布鈉一定程度上可以糾正膿毒癥病人的血液高凝狀態(tài)，改善凝血功能［10］。

我們比較了兩組病人治療前后的感染及炎癥指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前后的感染指標(biāo)（包括體溫、WBC及PCT）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而炎癥指標(biāo)有明顯差異。本研究檢測(cè)了入組病人的炎性因子包括TNF-α、IL-6及IL-8，國(guó)內(nèi)外已有研究指出這些炎性因子與膿毒癥的病情進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。治療1周后觀察組病人的三種炎性指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)了帕瑞昔布鈉作為一種選擇性的COX-2抑制劑，其具有良好的抗炎活性［11］。此外，我們還分析了兩組病人的T淋巴細(xì)胞指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人治療前均存在著免疫失衡，表現(xiàn)為CD+4T細(xì)胞比例及CD/CD比值降低，而治療1周后兩組病人的T細(xì)胞平衡狀態(tài)均有所改善，且觀察組病人的改善效果更佳，表明了帕瑞昔布鈉能夠改善機(jī)體T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能。而國(guó)外研究已指出膿毒癥病人機(jī)體的高凝狀態(tài)與炎癥反應(yīng)、免疫穩(wěn)態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)都有著密切的聯(lián)系，這些因素均是病人凝血功能障礙的重要發(fā)病機(jī)制［12］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明帕瑞昔布鈉可以有效的改善膿毒癥病人的凝血、炎癥及免疫功能。但帕瑞昔布鈉可以有效的改善膿毒癥病人的凝血功能其作用機(jī)制是否與其對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)還未有定論，炎癥、免疫及凝血功能的調(diào)節(jié)可作為膿毒癥疾病進(jìn)展控制的重要措施［13］。故而結(jié)果的論證以及其中涉及的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步的臨床和相關(guān)基礎(chǔ)研究來(lái)證實(shí)。

表4 兩組膿毒癥病人治療前后凝血功能比較/±s

表4 兩組膿毒癥病人治療前后凝血功能比較/±s

類(lèi)別治療前對(duì)照組觀察組兩組比較P值治療1周后對(duì)照組觀察組兩組比較P值例數(shù)44 48 44 48 PLT/（×109/L）87.9±22.1 88.9±21.5 0.826 117.4±45.8 120.1±37.5 0.757 TT/s 22.9±1.9 23.1±2.4 0.661 20.4±1.7 19.7±1.5 0.039 PT/s 9.2±1.6 9.4±1.5 0.538 12.1±1.9 12.4±2.1 0.476 APTT/s 19.8±4.3 20.1±4.2 0.736 23.6±4.7 24.2±5.1 0.560 FIB/（g/L）6.1±1.9 6.3±1.7 0.595 4.4±1.4 3.8±1.1 0.024 FIB/（g/L）13.9±2.5 13.5±2.2 0.417 12.0±1.9 11.7±2.0 0.464 DD/（ng/mL）634.4±76.8 619.5±73.2 0.343 398.7±68.7 335.5±61.1＜0.01