文/李樹婷

近年來，科學技術的發(fā)展日新月異，給整個社會帶來了前所未有的變化；生物醫(yī)學領域的發(fā)展也是如此，基因技術的不斷成熟使我們看到了科學技術已經給整個動植物界和人類帶來意想不到的改變，并給我們如何接受這種改變帶來了挑戰(zhàn)。不久前在我國發(fā)生的基因編輯事件、瘧原蟲治療癌癥事件等使我們看到即使生物技術尚未成熟也已經用于了人體，而患者乃至全人類都面臨未知的風險。在這個過程中我們已經發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的體制和制度并沒有阻止這些事件的發(fā)生。如果不建立一種行之有效的機制對此類研究加以限制，患者和公眾會將會面臨什么樣的危險？這不僅牽動科學家和倫理學家，而是所有人應該擔心的事情。為使飛速發(fā)展的生物醫(yī)學研究在進行人體臨床試驗時有明確的法規(guī)約束，有必要的倫理原則度量，本文將對如何建立有效的倫理審查機制做進一步的探討，以期能夠對建立有序的生物醫(yī)學研究提供幫助。

1.我國人體臨床研究管理的薄弱環(huán)節(jié)

目前我國人體臨床研究/試驗從申辦方的角度看分為企業(yè)發(fā)起（industry-sponsored trial, IST）和研究者發(fā)起（investigatorinitiated trial, IIT）兩種，企業(yè)發(fā)起的研究包括新藥、醫(yī)療器械和診斷試劑等臨床試驗。機構開展臨床試驗的前提是認證，目前我國有逾700家機構已被認證。管理規(guī)范不僅有關于GCP（good clinical practice）方 面 的 法 規(guī)，也有倫理審查方面的指導原則，試驗整個過程的管理工作落實在研究機構管理辦公室，除人員配備基本到位外，各種制度和SOP也基本具備，機構內部和企業(yè)外部的質量控制也得到一定的重視[1]。在試驗結束后如果是注冊試驗還需要國家藥品監(jiān)督管理局查驗中心的現(xiàn)場檢查，其管理過程逐漸規(guī)范，并逐步接近國際水平。但是研究者發(fā)起的臨床研究/試驗存在比較大的管理問題，盡管國家已出臺兩個管理辦法，但是臨床研究在全國上萬家醫(yī)療機構均有開展，其管理水平有不少差距[2-3]。有調查顯示能夠按照部頒規(guī)定設立專門管理部門的只占全部機構的5.4%,大部分醫(yī)療機構沒有設置臨床研究部，另外還有24.7%的醫(yī)院對IIT研究不進行立項管理[4]；而此項結果的被調查者90% 以上具備藥物臨床試驗的資質。由此可見，普通醫(yī)療機構的管理水平更低。對IIT項目未設專門管理部門，未進行有效管理是IIT類頻頻出現(xiàn)問題的基本原因。

2.我國倫理委員會的現(xiàn)狀

我國用于臨床試驗審查的倫理委員會成立于我國的 “九五”期間，在當時的國家科委的領導下，參與“1035工程”的國家GCP中心分別成立了倫理委員會。20多年來，我國的倫理委員會隨著藥物臨床試驗機構的認證工作開展也成立了700家以上，其組織架構和審查程序基本遵守《藥物臨床試驗倫理審查規(guī)范》，但同時也參考原國家衛(wèi)計委發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學倫理審查辦法》來審查IIT項目。這些研究機構的GCP意識和倫理知識基本是通過藥物臨床試驗培養(yǎng)起來的，開展新藥試驗越多的機構倫理審查方面的經驗越豐富，研究者的倫理意識也更加清晰。據(jù)國家衛(wèi)健委2018年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國共有醫(yī)院3.1萬個,其中公立醫(yī)院1.2萬個,民營醫(yī)院1.9萬個，在這些醫(yī)院里有多少醫(yī)院成立了倫理委員會沒有統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但占全國醫(yī)院總數(shù)61.3%的民營醫(yī)院也在進行各種臨床研究/試驗，而且經常發(fā)生監(jiān)管不力的問題。全國醫(yī)院倫理委員會的成立情況和運行狀況缺少監(jiān)管，這也是我國倫理審查薄弱之處，存在著比較大的管理風險。

倫理的原則應當是“公平、公正”，如果想做出這樣的決定就需要倫理委員會能夠獨立進行審查和決定，不受外界尤其是研究機構內部的干擾。

3.倫理委員會的功能運行當中的問題

3.1 獨立性和公正性

倫理的原則應當是“公平、公正”，如果想做出這樣的決定就需要倫理委員會能夠獨立進行審查和決定，不受外界尤其是研究機構內部的干擾。目前機構內部成立的倫理委員會由機構管理，主任委員大多是院級領導，通過倫理審查同時了解和管理臨床研究工作。委員會組成人員大部分是醫(yī)院/機構內部的專家或科室主任，為了滿足人員構成要求，再配備一個外院委員，一個律師和一個社區(qū)人士或患者代表。在審查方案的過程中，由于專家在研究方面比較有優(yōu)勢，具有比較強的聲音，外院的委員或患者代表很難發(fā)表有影響力的意見，另外也具有從眾心理。目前我國倫理委員會的意見表有很多不是獨立投票的，而是集中在一張意見表上寫出意見，這更加給非專業(yè)人士一種壓力，使他們不敢做出與專家不同的決定。由于參會的專家都是醫(yī)院或者研究機構的自己人，一般都會朝著有利于機構自身發(fā)展的角度去審查臨床研究方案，即使提出意見也是有分寸的，所以各家倫理委員會真正能夠做到否決一項研究的現(xiàn)象很少，一般在1%左右。如果項目的負責人是院領導，不通過的壓力會更大一些。有的院領導在自己的項目未被一次性通過后認為倫理委員會依從性不好，就要調整。因此現(xiàn)實中能夠真正做到獨立運行的倫理委員會不多。而其獨立性是達到公正審查的必不可少的手段，沒有公正的審查決定，倫理委員會的職責就會大打折扣[5]。

3.2 專業(yè)性和權威性

一個倫理委員會是否能夠對研究機構造成影響要靠它的權威性，這個權威性不是靠行政職位得來的，而是靠倫理委員會全體的智慧、經驗、分析和判斷力得來的[5]，在一定程度上它應具備很高的專業(yè)性，對研究方案中的問題能給予精準的分析和質疑，并能夠通過委員會的審查意見使整個研究更加嚴謹，研究結果更有說服力。一個專業(yè)水平和審查水平很高的委員會能夠讓研究者從審查中受益，提高他們的科研水平，長期運行下來，研究者會非常信服甚至依賴倫理委員會，認為沒有獲得他們審查通過的項目就不敢開展，擔心存在漏洞。這樣的委員會具備了權威性，在這樣一種氛圍下，研究者會自愿地將自己的研究項目遞交倫理委員會審查，因為他們需要這樣的幫助。但是在全國范圍里能夠做到具有專業(yè)性和權威性的倫理委員會還不多，主要是委員的審查能力不夠，對自己發(fā)現(xiàn)的問題不自信，不能說服研究者。長期下去倫理委員會就會失去其應有的地位，被研究者忽視，甚至認為是給科研工作多添了道門檻，產生消極的影響。

倫理委員會專業(yè)性不夠還會導致兩種截然相反的做法：一種是信心不夠膽子很小，只要是不熟悉的研究機制或比較前沿的科學探索全部拒掉，導致研究機構不能開展領先的探索性研究，研究者非?？鄲?，好的科研思路不能轉化為實踐，這種倫理審查給科研造成一定的障礙，不能促進科研的發(fā)展；還有一種是專業(yè)性不夠膽子很大，臨床前資料不完整不可靠不去深究，臨床試驗方案中的風險也看不到，研究者的資質問題和利益沖突視而不見，基本聽從研究負責人的設計和編排，倫理委員會沒有扎實的判斷能力，讓一些對患者造成危害或具有潛在風險的臨床試驗得以開展，最終對整個社會造成不良影響。這種形同虛設的倫理審查不僅沒有保護受試者，而且還會讓受試者在進入臨床試驗時誤以為這是一項“科學、嚴謹”的研究，在合法外衣的包裝下臨床試驗會更加順利地開展，結果造成的影響會更加惡劣。這種現(xiàn)象如果長期存在會影響公眾對科學研究的正確認識，打擊公眾對科研的熱情和尊重，造成“倫理危機”和“信任危機[6]，對今后科研的發(fā)展造成不利影響，在國際上也會被認為我國的倫理審查對于公眾不負責任。所以提高倫理委員會自身的能力對于倫理審查工作乃至整個科學研究的健康發(fā)展至關重要。

3.3 行使權力的可操作性

倫理委員會的職責是保護受試者合法權益，維護受試者尊嚴；但僅僅依靠對研究項目的初始審查是達不到這個效果的，因為在臨床研究進行的過程中會發(fā)生很多需要保護受試者權益的情況，比如受試者的檢查費長期得不到報銷，采集標本的補償很難得到，有的受試者出組時間很長了甚至已經去世了，應該得到的補償還未拿到。這種情況下研究機構應該賦予倫理委員會有可操作的途徑去行使其權力，讓受試者的問題能很快得到解決。雖然現(xiàn)在臨床試驗中使用的知情同意書都留有倫理委員會的電話，但據(jù)一項調查顯示69.7%的受試者根本沒聽說過倫理委員會[7]；如果患者/受試者有問題需要倫理委員會的幫助，能夠找到他們也不是很容易的，大多數(shù)倫理委員會只有一個專職秘書，這個秘書是否具備一定的權力和途徑去解決患者的問題是有疑問的。除此以外，我國目前沒有更多的方式讓患者去投訴，我國沒有人體試驗受試者保護辦公室，如果患者在機構內部因屈于研究者的壓力而不敢提出訴求或不能解決他們的問題，是沒有什么其他途徑可以得到幫助的。沒有可操作的管理途徑，受試者的合法權益得不到保護。

4.建立有效的監(jiān)督管理機制

在我國臨床研究倫理委員會發(fā)展的20多年來，國家一直沒有形成有效的監(jiān)督管理機制。省市級衛(wèi)生監(jiān)管部門對于倫理委員會一直無暇顧及，也沒有成立對應的管理單位。國家藥品監(jiān)督管理局對新藥臨床試驗相關的倫理審查具有一定的監(jiān)管，有的省級藥品監(jiān)督管理局有日常檢查，但并沒有成為常態(tài)，也沒有專門的負責科室或人員。相比較國外對倫理方面的監(jiān)管我國做得松散很多，這種“寬松”也造成一些“空子”讓人有機可乘，使有些研究項目“不被國際認可，但在中國卻獲得新生”[8]。想要解決上述問題其實并不是倫理審查本身的問題，而是屬于整個社會和政治領域[8]。如果國家層面建立了相關法律或法規(guī)，在行政方面出臺了與之配套的政策，就能夠逐步使倫理觀念深入到社會和研究者的行動中。

4.1 制度的落實

從2014年至今，我國衛(wèi)生醫(yī)療管理部門一直在推進人體臨床研究管理方面和倫理審查方面的制度建設。2016年12月正式實施的《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》對倫理委員會的職責、組成、運行、監(jiān)督和處罰都做出了明確要求，該文件的實施對我國的倫理審查水平有很大的促進作用。但是制度的落實是一個關鍵性問題，倫理委員會的分級管理制度看似合理，但實施起來還需要經過很長時間的探索才能得出正確的管理方式，這個過程可能需要5年以上才能建立起行之有效的管理架構和經驗，發(fā)揮各級委員會應有的監(jiān)管職能。但是科學技術的發(fā)展速度遠超過我們對倫理的認識[8]，法規(guī)本身已經滯后，如果我們在行動上再落后，就會讓公眾處于風險之中。

4.2 有效的檢查與監(jiān)督

倫理審查是一個民主決策過程，最后的決定是集體投票得出的，因此對做決定的人和過程都需要有所監(jiān)督才能保證這個決定是基本正確的。有效的監(jiān)督辦法之一就是現(xiàn)場檢查，可以是定期的或不定期的，美國FDA對倫理委員會的檢查是每5年一次，內容是對組織結構和運行程序進行評定[9]。我國相關法規(guī)中未提及具體的檢查辦法，這點在今后實施過程中應當加以補充。沒有現(xiàn)場檢查只聽匯報是不能做到有效和可靠監(jiān)督的，如果法規(guī)的落實最后還是流于形式，最終不能改變人們的觀念，也不會限制人們做出不倫理、不道德的行為，保護患者/受試者仍是一句漂亮的空話。

4.3 強制性培訓

有研究顯示我國接受過專業(yè)倫理培訓的研究者只占10.7%，而作為倫理審查的倫理委員會委員接受培訓的程度也不高[10]。筆者曾于2013年組織過全國倫理沙龍，希望能夠通過全國機構的協(xié)作達到一個培訓的目標，即每個機構的倫理委員會每年能夠參加一次培訓，但是這個目的沒有實現(xiàn)。除了倫理委員會委員不參加院外的培訓，委員會自己內部的倫理專業(yè)培訓也很少舉辦；不與外界溝通和交流，也不自身學習和培訓，不少倫理委員會工作在自己認知的小圈子里，當其他制藥企業(yè)在遞交倫理審查時發(fā)現(xiàn)其工作上的問題與之溝通時常常遇到不予接受的情況，不知錯也不改錯，藥企和CRO 在遇到這樣的倫理委員會時基本不太敢講道理，而是屈服于其指示，以致現(xiàn)在有不少倫理委員會在操作過程中的問題一直保留著。我國的監(jiān)管缺失也是造成倫理委員會審查水平參差不齊的重要原因。如果想提高倫理委員會的自身能力和審查水平就應當有明確的培訓方面的要求，否則還是得過且過，沒有進步的倫理審查工作也是可以重復下去的，畢竟對倫理委員會工作的質量尚無人問津，沒有量化的要求就缺少約束力。

5.討論

在我國20多年的倫理建設工作中缺乏有效的監(jiān)管一直是最重要的問題。目前我國法規(guī)要求，省市和國家分別對下一級倫理委員會負有監(jiān)管職責，但研究機構的倫理委員會、省市級的倫理委員會都是體制內的組織，運動員和裁判員都在同一個官方領域中運行和監(jiān)督，仍然缺乏獨立性，還是容易出現(xiàn)上下護短的現(xiàn)象。如果真正想讓倫理委員會的工作做到公正，應當允許獨立于機構的第三方組織參與倫理審查、監(jiān)督或管理，允許有人從不同的角度去評判倫理審查工作的質量，建立多維度的評價空間，如此也許會讓人得到接近于真實的情況，從而更有利于改進工作，提高水平。

6.結論

臨床研究的倫理審查工作開展20多年來，我國在此方面取得了長足的進步，倫理委員會在數(shù)量上有了很大的增長；但是倫理審查的質量還有待于提高。國家有關部門正在積極推進倫理審查的法制化建設，以期從根本上讓倫理審查工作有法可依，有章可循，這對于我國今后倫理委員會的體系建設有十分重要的意義；另外將法規(guī)真正給予落實，營造一個符合科研發(fā)展的倫理環(huán)境需要全行業(yè)乃至全社會的共同努力，只有這樣公眾的健康事業(yè)才能得到快速發(fā)展。