文/賀銳銳

溶出度是指在規(guī)定的條件下，活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速度與程度。溶出曲線(xiàn)是制劑在不同時(shí)間點(diǎn)獲得的溶出度繪制的溶出度-時(shí)間曲線(xiàn)。溶出曲線(xiàn)反映了制劑的溶解和溶出過(guò)程。眾所周知，藥物溶出（釋放）才能被吸收利用發(fā)揮有效性；控制藥物的溶出量與溶出均一性可保證藥品的質(zhì)量可控性；在藥品有效期內(nèi)確保藥物的溶出與均一性符合要求是保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的一個(gè)重要手段；對(duì)于治療窗窄的藥物，控制藥物的溶出速率，避免突釋?zhuān)拍鼙ＷC這類(lèi)藥物的安全性[1]。因此，溶出曲線(xiàn)在控制藥品的有效性、質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性、安全性方面發(fā)揮重要作用。溶出曲線(xiàn)作為口服固體制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)，已越來(lái)越多地應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)質(zhì)量控制與上市產(chǎn)品監(jiān)管等方面[2]。在生產(chǎn)研發(fā)方面，溶出曲線(xiàn)用于篩選制劑的處方與工藝，驗(yàn)證處方與工藝變更、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)所設(shè)備變更、生產(chǎn)規(guī)模變更、復(fù)生產(chǎn)，驗(yàn)證產(chǎn)品批內(nèi)、批間均一性，建立產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。在上市后產(chǎn)品質(zhì)量控制中，溶出曲線(xiàn)在控制產(chǎn)品批內(nèi)、批間的均一性，質(zhì)量放行標(biāo)準(zhǔn)等方面，發(fā)揮重要作用。但溶出曲線(xiàn)并不能解決所有的問(wèn)題。

溶出度是指在規(guī)定的條件下，活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑中溶出的速度與程度。溶出曲線(xiàn)是制劑在不同時(shí)間點(diǎn)獲得的溶出度繪制的溶出度-時(shí)間曲線(xiàn)。溶出曲線(xiàn)反映了制劑的溶解和溶出過(guò)程。

溶出曲線(xiàn)和生物等效性研究的優(yōu)缺點(diǎn)

由于體內(nèi)生理環(huán)境復(fù)雜，影響藥物吸收的因素較多，人體生物等效性（BE）研究一直以來(lái)都是評(píng)價(jià)仿制藥質(zhì)量和療效的金標(biāo)準(zhǔn)。同樣地，BE研究也存在局限性。BE研究費(fèi)用貴、耗時(shí)久，部分藥物可能會(huì)對(duì)受試者產(chǎn)生不必要的傷害，不便作為藥品研發(fā)和生產(chǎn)控制甚至上市后監(jiān)管質(zhì)量控制的手段。如果能使用合適的溶出曲線(xiàn)預(yù)測(cè)體內(nèi)BE研究，將大大節(jié)省藥物開(kāi)發(fā)費(fèi)用，提高質(zhì)量控制和監(jiān)管效率，便于仿制藥開(kāi)發(fā)、一致性評(píng)價(jià)以及日常監(jiān)管。

體外溶出曲線(xiàn)與體內(nèi)藥物行為之間的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議。事實(shí)上，《中國(guó)藥典》對(duì)藥品溶出度要求往往較為寬松，無(wú)法反映制劑的體內(nèi)行為。因此，溶出曲線(xiàn)在監(jiān)管方面的應(yīng)用仍受到限制，多數(shù)情況下很難作為替代BE研究的有效監(jiān)管手段。隨著國(guó)際上體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC[3]、IVIVR）、基于生理機(jī)制的吸收模型（PBPK）[4]、基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）的生物豁免等理論的發(fā)展與應(yīng)用[5,6]，溶出曲線(xiàn)在藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管的作用，越來(lái)越受到業(yè)界關(guān)注。

體外溶出曲線(xiàn)相比體內(nèi)研究，存在如下優(yōu)點(diǎn)：不受體內(nèi)生理因素干擾，有時(shí)候能更靈敏地反映制劑的特點(diǎn)，且方法簡(jiǎn)單快捷，耗費(fèi)低廉。由于體內(nèi)生物等效性允許制劑間有20%的差異，有時(shí)候體外溶出曲線(xiàn)的差異可能并不具有臨床意義[7]，存在過(guò)度區(qū)分的情況。因此，在沒(méi)有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的情況下，不能因?yàn)槟骋蝗艹銮€(xiàn)不同，而預(yù)測(cè)體內(nèi)行為存在差異。同時(shí)，溶出曲線(xiàn)與藥物溶解度直接相關(guān)，溶解性具有pH依賴(lài)的藥物，溶出度與介質(zhì)的pH相關(guān)，而藥物的體內(nèi)行為受多種因素影響，并不與藥物溶解度直接相關(guān)。因此，藥物溶解性特別好或特別差的溶出介質(zhì)，可能都不與體內(nèi)行為相關(guān)。

溶出曲線(xiàn)和生物等效性研究的相關(guān)性

一般認(rèn)為，大多數(shù)藥物吸收主要發(fā)生在小腸，如果藥物到達(dá)小腸前，已經(jīng)能夠從制劑中完全崩解溶出，假設(shè)輔料對(duì)藥物吸收無(wú)影響，那么影響藥物吸收的因素僅取決于藥物固有的屬性，與制劑無(wú)關(guān)。一般地，空腹?fàn)顟B(tài)下，藥物從胃中排空的速率在30 min左右，在此期間，活性藥物溶出完全的制劑，其在小腸內(nèi)的吸收速度和程度只與藥物的固有因素有關(guān)，有時(shí)候處方中輔料可能也會(huì)影響藥物的吸收。溶出較慢的藥物，體內(nèi)吸收受制劑的體內(nèi)崩解/溶出、輔料種類(lèi)、原料藥的溶解性和腸滲透性以及體內(nèi)生理?xiàng)l件等多種因素影響。溶解性和腸滲透性是影響藥物體內(nèi)吸收的兩個(gè)關(guān)鍵屬性，按照溶解性和滲透性可將藥物分成高溶高滲（BCS1類(lèi)）、低溶高滲（BCS2類(lèi)）、高溶低滲（BCS3類(lèi)）和低溶低滲（BCS4類(lèi)）[5]。本文按照藥物的生物藥劑學(xué)特性，主要介紹普通固體制劑的溶出曲線(xiàn)與體內(nèi)生物等效性的關(guān)系。

對(duì)于BCS1類(lèi)藥物，由于藥物具有高溶解性和高滲透性的特性，不考慮制劑因素，藥物能夠在體內(nèi)溶解和吸收完全。如果藥物能從制劑中快速溶出，在胃排空前（30 min）溶出絕大部分藥物（85%以上），只要處方中不含明顯影響吸收的輔料，藥物的吸收基本是完全的，那么基本可以預(yù)測(cè)受試制劑和參比制劑的體內(nèi)吸收速度和程度不會(huì)存在較大差異。當(dāng)藥物在體外不能滿(mǎn)足快速溶出時(shí)，即意味著胃排空時(shí)，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時(shí)受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，體內(nèi)生理?xiàng)l件與體外溶出介質(zhì)并不完全相同，因此從體外溶出預(yù)測(cè)體內(nèi)行為的難度增加。

對(duì)于BCS3類(lèi)藥物，藥物具有高溶解性和低滲透性的特性，藥物在體內(nèi)能完全溶解，但由于滲透性低，吸收速度和程度受其他因素影響較大，如果制劑能夠快速溶出絕大部分（15 min溶出85%以上），且輔料完全相同，藥物的吸收只與藥物自身特性和人體生理特征相關(guān)，那么基本可以預(yù)測(cè)受試制劑和參比制劑的體內(nèi)吸收速度和程度相當(dāng)。當(dāng)制劑間輔料不同時(shí)，由于藥物低滲透性的特點(diǎn)，藥物吸收受輔料的影響較大，難以預(yù)測(cè)不同種類(lèi)和數(shù)量的輔料對(duì)藥物吸收的影響。同樣類(lèi)似于BCS1類(lèi)藥物，當(dāng)藥物在體外不能滿(mǎn)足極快速?gòu)闹苿┲腥艹鰰r(shí)，即意味著胃排空時(shí)，藥物并不能完全從制劑中溶出，那么藥物在小腸中的吸收同時(shí)受制劑溶出度、輔料、胃排空速率等多因素的影響，特別是BCS3類(lèi)藥物滲透性低，更容易受其他因素影響，體外溶出條件與體內(nèi)差異較大，很難從體外溶出預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。

對(duì)于溶解性較差的BCS2類(lèi)藥物，藥物滲透性好，受輔料因素影響較小。藥物溶解性和制劑的溶出是藥物吸收的關(guān)鍵。對(duì)于同一活性成分的不同制劑，藥物溶解性也可能由于原料藥的粒徑等理化參數(shù)不同而差異較大。同時(shí)，由于處方工藝的差異，藥物溶出也存在較大差異。藥物從制劑中溶出溶解的速度和程度是制劑吸收的關(guān)鍵限速步驟。因此，藥物的溶出度是保證藥物體內(nèi)吸收的關(guān)鍵。理論上，藥物的溶出曲線(xiàn)在一定程度上與體內(nèi)行為相關(guān)。但并不是所有的藥物溶出都具有區(qū)分力，只有具有區(qū)分力的溶出曲線(xiàn)才對(duì)體內(nèi)BE具有指導(dǎo)意義。例如格列美脲，在pH1.2緩沖液溶解度極小，1.5 h后溶出度仍低于10%，在胃內(nèi)的溶出幾乎可以忽略不計(jì)，因此該條件下的溶出曲線(xiàn)不具有指導(dǎo)意義。在高pH條件下或加入大量表面活性劑的情況下，各制劑15 min內(nèi)格列美脲的溶出度都能達(dá)到85%，也很難區(qū)分制劑間的差異，且這些條件與體內(nèi)生理?xiàng)l件完全不同，不具有預(yù)測(cè)藥物體內(nèi)行為的參考價(jià)值，也難得出體內(nèi)外是否相關(guān)的結(jié)論。具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件必須經(jīng)過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證。1997年FDA 曾發(fā)布過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性指導(dǎo)原則[3]。對(duì)于最簡(jiǎn)單的A類(lèi)相關(guān)，要求在同一研究中檢測(cè)不同溶出速率制劑的體內(nèi)藥代參數(shù)，通過(guò)數(shù)學(xué)模型建立體外數(shù)據(jù)與體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，只有相關(guān)性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證之后，該體外溶出條件才能夠很好地預(yù)測(cè)體內(nèi)行為，從而免于進(jìn)行人體研究。未經(jīng)過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證的體外溶出條件，溶出曲線(xiàn)并不能保證100%預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。

對(duì)于溶解性和滲透性都差的BCS4類(lèi)藥物，溶解性、滲透性、溶出曲線(xiàn)、處方因素都會(huì)影響藥物吸收，建立體內(nèi)外相關(guān)性更加困難。溶出曲線(xiàn)預(yù)測(cè)體內(nèi)行為的難度更大。

對(duì)于緩控釋制劑，由于處方中存在控制藥物釋放的輔料，藥物的體內(nèi)行為與溶出曲線(xiàn)更具有相關(guān)性，在建立良好的體內(nèi)外相關(guān)性條件下，體外溶出曲線(xiàn)也能夠預(yù)測(cè)體內(nèi)行為。

結(jié)語(yǔ)

因此，對(duì)于溶出曲線(xiàn)的作用，既不能過(guò)分夸大，也應(yīng)適當(dāng)承認(rèn)其價(jià)值。一方面，體外溶出介質(zhì)與體內(nèi)生理環(huán)境千差萬(wàn)別，未經(jīng)過(guò)體內(nèi)外相關(guān)性驗(yàn)證的體外溶出曲線(xiàn)來(lái)預(yù)測(cè)體內(nèi)BE僅具有參考價(jià)值。由于建立體內(nèi)外相關(guān)性需要開(kāi)展多個(gè)處方制劑的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）研究，采用數(shù)學(xué)模型與體外溶出曲線(xiàn)建立相關(guān)性，花費(fèi)大，難度高，對(duì)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的一般藥物來(lái)說(shuō)，根據(jù)溶出曲線(xiàn)開(kāi)展BE研究更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。但在沒(méi)有建立藥物的體內(nèi)外相關(guān)性的情況下，溶出曲線(xiàn)僅能作為BE研究的先遣兵，用于調(diào)整處方工藝和增加BE成功的信心，并不能完全替代BE研究。如果條件允許，由政府或行業(yè)聯(lián)合會(huì)組織建立某些品種的體內(nèi)外 相 關(guān) 性（IVIVC或IVIVR），公布具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件，由企業(yè)參照溶出條件優(yōu)化處方工藝，從而達(dá)到既保證產(chǎn)品質(zhì)量，又能節(jié)約成本，優(yōu)化資源配置的目的。另一方面，如果僅看重BE研究結(jié)果，而忽略溶出曲線(xiàn)研究的重要性，不僅會(huì)使研發(fā)過(guò)程道路曲折，產(chǎn)生不必要的花費(fèi)，還有可能獲得一過(guò)性假陽(yáng)性的結(jié)果，無(wú)法達(dá)到藥品全生命周期監(jiān)管的目的。如何將體外溶出曲線(xiàn)和體內(nèi)BE評(píng)價(jià)有效結(jié)合起來(lái)，是整個(gè)藥品研發(fā)行業(yè)共同需要探討的話(huà)題。