李海金 陳亞男 董 良 葛麗娜

全身化療是惡性腫瘤主要治療方法之一，而多種化療藥物可引起周圍神經(jīng)異常，稱為化療致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），引起CIPN常見的化療藥物有紫杉類、鉑類和長春堿類等，主要損傷感覺神經(jīng)，少有運動神經(jīng)和自主神經(jīng)受損，表現(xiàn)為四肢末端麻木、針刺和觸電感，常伴有疼痛癥狀，往往經(jīng)久不愈，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，維生素治療并不理想，嚴重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。中醫(yī)中藥在神經(jīng)性疾病治療方面歷史悠久，通過調(diào)理氣血、通經(jīng)活絡，改善周圍神經(jīng)血液循環(huán)糾正缺血缺氧，能夠確切降低化療藥物的神經(jīng)毒性[3]。我們應用中藥熏洗聯(lián)合甲鈷胺口服治療CIPN療效滿意，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年1月—2016年12月浙江省紹興市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的惡性腫瘤CIPN患者144例，隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各72例。

1.2 入組標準 依據(jù)美國國立癌癥研究所通用神經(jīng)毒性診斷與療效評價標準NCI-CTCAE V4.0版[4]。納入標準：（1）有病理學證據(jù)證實為惡性腫瘤；（2）經(jīng)含紫杉類、鉑類或長春堿類全身化療后出現(xiàn)CIPN癥狀，包括手足麻木、刺痛、感覺過敏或四肢無力等感覺和運動異常；（3）年齡大于18周歲；（4）有良好的語言交流能力和文字書寫能力；（5）自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他引起周圍神經(jīng)病變的疾??；（2）伴有腫瘤腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫神經(jīng)所致的肢體癥狀；（3）存在認知障礙或精神疾病，無法進行語言溝通。

1.3 中醫(yī)辨證分型 依據(jù)《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南（2014年版）》[5]進行中醫(yī)辨證分型：氣虛血瘀證：舌淡暗，苔薄白，脈細澀，感乏力；陽虛寒凝證：舌暗，苔白滑，脈弦緊，感畏寒、手足發(fā)涼；痰濕內(nèi)蘊證：舌紅暗，苔厚膩，脈弦滑，感肢體困重、口膩多痰、納呆；陰虛內(nèi)熱證：舌紅，苔少，脈細數(shù)，感口燥咽干、潮熱或煩熱。

1.4 治療方法 對照組給予甲鈷胺片（衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，國藥準字：H20143107）0.5mg，每天3次，口服，治療12周評價療效。研究組甲鈷胺用法同對照組，同時聯(lián)合中藥熏洗治療。藥方：艾葉30g，紅花 15g，赤芍 30g，當歸、細辛、肉桂、川芎、桂枝、干姜各15g，川牛膝30g，每次14帖送煎藥室按規(guī)范程序煎制，密封分裝28包，每包250mL，使用電動控溫熏洗器，加入上述中藥一包加水2000～3000mL，水位超出手/足感覺異常平面3～5cm，加熱至42℃～44℃，患者把雙手/足放入水中熏洗30min至全身微汗，每天2次，連續(xù)2周停1周，12周評價療效。

表1 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者治療前后分級比較[例（%）]

1.5 觀察指標 依據(jù)美國國立癌癥研究所—藥物常見毒性分級標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）[6]觀察兩組患者治療 12周后的CIPN分級變化：0級：無異常表現(xiàn)；1級：無癥狀，深腱反射缺失或感覺異常，日常活動正常，無需處理；2級：有中度癥狀，復雜日?；顒邮芟?；3級：有重度癥狀，基本日?；顒邮芟?，需借助輔助工具；4級：威脅生命，需要緊急處理；5級：死亡；依據(jù)CIPN分級下降1級及以上為有效，評估不同程度CIPN患者的近期療效。依據(jù)視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）[7]觀察兩組患者治療12周后的疼痛程度變化：0分為無痛；1～3分為輕微痛能忍受；4～6分為疼痛影響睡眠；7～10分為疼痛強烈難。

1.6 療效標準 依據(jù)美國國立癌癥研究所通用神經(jīng)毒性診斷與療效評價標準NCI-CTCAE V4.0版[4]，觀察兩組患者治療12周后的近期療效：顯效：癥狀指數(shù)減少≥90%；有效：癥狀指數(shù)減少31%～89%；無效：癥狀指數(shù)減少≤30%；顯效+有效為有效率（RR）。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用（s） 表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 研究組72例，男51例，女 21例，年齡 29～77 歲，中位年齡（56.50±7.10）歲；病程 2～17 個月，中位病程（7.60±1.40）個月；大腸癌35例，胃癌13例，肺癌11例，卵巢癌6例，乳腺癌7例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑49例，紫杉類19例，長春堿類4例；中醫(yī)辨證：氣虛血瘀證29例，陽虛寒凝證22例，痰濕內(nèi)蘊證12例，陰虛內(nèi)熱證9例。對照組72例，男47例，女25例，年齡30～79歲，中位年齡（57.5±6.50）歲；病程 3～18 個月，中位病程（7.40±2.20）個月；大腸癌 32例，胃癌 16例，肺癌12例，卵巢癌7例，乳腺癌5例；致CIPN的化療藥物：奧沙利鉑47例，紫杉類23例，長春堿類2例；中醫(yī)辨證：氣虛血瘀證32例、陽虛寒凝證19例、痰濕內(nèi)蘊證11例、陰虛內(nèi)熱證10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者近期療效比較 研究組72例中顯效38例（52.78%），有效 21例（29.16%），無效 13例（18.06%），RR 59例（81.94%）；對照組72例中顯效23例（31.94%），有效 20例（27.78%），無效 29例（40.28%），RR43例（59.72%）。兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.605，P=0.003）。

2.3 兩組患者治療前后CIPN分級變化比較 兩組患者治療后CIPN分級較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），研究組治療后與對照組比較降級更加顯著，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.412，P=0.038），見表 1。

2.4 兩組患者不同CIPN分級的近期療效比較 研究組 1級 RR 91.67%（22/24），2 級 RR 77.42%（24/31），3 級 RR 76.47%（13/17），總 RR 81.94%（59/72）；對照組 1級 RR 77.78%（21/27），2級 RR 58.62%（17/29），3 級 RR 31.25%（5/16），總 RR 59.72%（43/72），兩組3級RR、總RR比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療前后VAS疼痛評分比較 兩組患者VAS疼痛評分治療后較治療前均有明顯下降，研究組與對照組比較下降更加顯著，差異有統(tǒng)計學意義，見表2。

表2 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者VAS疼痛評分治療前后有效率比較[例/例（%）]

2.6 兩組患者不同中醫(yī)證型療效比較 研究組氣虛血瘀證、陽虛寒凝證和痰濕內(nèi)蘊證患者療效較好，陰虛內(nèi)熱證患者療效較差，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對照組不同中醫(yī)證型患者療效無顯著性差異（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組化療致周圍神經(jīng)病變患者不同中醫(yī)證型療效比較[n（%）]

3 討論

CIPN是惡性腫瘤化療常見不良反應，不同藥物發(fā)病機制和嚴重程度也不完全相同，臨床治療方法和療效千差萬別[8]。紫杉類是肺癌、乳腺癌和卵巢癌最常用的化療藥物，能夠使感覺神經(jīng)元和脊髓中的ROS濃度增加，誘導感覺軸突的線粒體腫脹，致末梢神經(jīng)炎性變，出現(xiàn)周圍神經(jīng)麻木和刺痛[9]。鉑類主要包括奧沙利鉑和順鉑，CIPN機制是引起周圍感覺神經(jīng)軸突蛻變和內(nèi)皮神經(jīng)纖維的丟失，并可增加炎性因子IL-6、TNF-α等導致痛覺感受器敏感化[10]；但兩者也有區(qū)別，奧沙利鉑是在結(jié)構(gòu)上加入了草酸，其神經(jīng)毒性加重，具有手腳麻木、刺痛伴有痛性痙攣和遇冷加劇的特點[11]。長春堿類可引起神經(jīng)元線粒體的結(jié)構(gòu)改變誘發(fā)凋亡通路的激活，導致膠質(zhì)細胞神經(jīng)興奮性的改變和功能障礙，屬劑量限制性毒性，表現(xiàn)為手腳麻木、腱反射遲鈍或消失[12]。CIPN臨床治療主要包括維生素和非甾體抗炎藥，最常用就是甲鈷胺肌肉注射或口服，甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應過程中促進神經(jīng)元核酸和蛋白質(zhì)合成，修復神經(jīng)組織[13]。

周圍神經(jīng)病變歸屬中醫(yī)“痹癥”范疇，CIPN的基本病機為化療藥物毒性侵襲致經(jīng)絡氣血不通，痰凝血瘀，傷及人體陽氣，中醫(yī)中藥是以辨證論治，通陽行痹、活血通絡、補益氣血、化痰祛濕為治則[14]。中藥熏洗局部濃度高，且避免口服中藥的肝腎代謝負擔，中藥熏洗經(jīng)濟、方便、無毒副作用，療效顯著，容易被廣大患者接受[15]。

本研究采用的中藥方肉桂補守元陽、溫暖脾胃、除散寒積、通利血脈；干姜、艾葉、桂枝通陽溫經(jīng)散寒通；紅花、當歸、川芎、赤芍活血化瘀通經(jīng)；川牛膝活血利水直引下肢；細辛行善走竄、散寒入絡、溫經(jīng)止痛、能通達上下；全方以散寒溫陽、化瘀通經(jīng)為主，氣味辛香，穿透力較強，水煎劑經(jīng)皮膚吸收良好，無明顯過敏反應，對改善肢端末梢微循環(huán)，防治化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變結(jié)果滿意，相比單一甲鈷胺口服治療CIPN臨床療效顯著提高（P＜0.05），CIPN分級和VAS評分明顯下降。與徐巍等[16]報道足浴循經(jīng)法治療化療后末梢神經(jīng)炎足浴組與西藥組總有效率（P＜0.05）比較結(jié)果相近；與李元青等[3]報道口服中藥顆粒劑治療化療所致周圍神經(jīng)病變相比CIPN分級和VAS評分觀察療效提高；顯示中藥熏洗治療經(jīng)濟、方便、無口服相關(guān)毒副作用，局部血藥濃度高療效滿意。研究還發(fā)現(xiàn)，研究組主要是著眼于“寒凝血瘀”這一基本病機，對不同證型的入組對象均采用該同一方劑中藥熏洗治療，氣虛血瘀證、陽虛寒凝證和痰濕內(nèi)蘊證患者療效較好，陰虛內(nèi)熱證患者療效欠佳，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義，而對照組單用甲鈷胺治療不同中醫(yī)證型患者療效無顯著性差異。