韓洪超，王愛坤，王立勝，宋振順

(1.鹽城市第三人民醫(yī)院，江蘇 鹽城，224000；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬上海十院臨床醫(yī)學(xué)院)

膽總管結(jié)石是肝膽外科、消化內(nèi)科常見且需手術(shù)介入處理的多發(fā)性膽道疾病。傳統(tǒng)手術(shù)治療方式為開腹膽囊切除、膽總管切開探查及T管引流，其缺點主要為創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥較多且住院時間較長。目前一期腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)聯(lián)合腹腔鏡膽總管探查術(shù)(laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE)、內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)/內(nèi)鏡十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)聯(lián)合二期LC(ERCP/EST+LC)已成為臨床治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的主流術(shù)式。但兩種術(shù)式孰優(yōu)孰劣的討論仍存有爭議[1]。近年，針對兩種術(shù)式療效的系統(tǒng)評價多關(guān)注于手術(shù)近期的有效性、安全性及經(jīng)濟對比等方面[2-6]，尚缺乏相關(guān)中遠期并發(fā)癥對比的系統(tǒng)評價及Meta分析。本研究收集了國內(nèi)外針對兩種術(shù)式的隨機對照研究，對兩種術(shù)式術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率、復(fù)發(fā)率進行Meta分析，旨在為臨床醫(yī)生的決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：國內(nèi)外公開報道的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。(2)研究對象：①成人膽總管結(jié)石或肝外膽管結(jié)石患者，排除肝內(nèi)膽管結(jié)石，不論有無膽囊結(jié)石；②兩組膽總管直徑、結(jié)石直徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義；③術(shù)后隨訪≥6個月；④文獻資料完整，提供原始數(shù)據(jù)，剔除混雜兩種手術(shù)方式的病例；⑤同一研究對象重復(fù)發(fā)表的，選取數(shù)據(jù)量最高的文獻；⑥中文及英文文獻。(3)干預(yù)措施：納入研究的對象分為LCBDE組與EST組。(4)結(jié)局指標(biāo)：①膽總管結(jié)石殘留率(術(shù)后6個月內(nèi))；②膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率(術(shù)后6個月及以上)。符合以下項目之一的文獻予以剔除：(1)研究目的不是比較LCBDE與EST治療膽總管結(jié)石；(2)病例報道、綜述及Meta分析；(3)報道數(shù)據(jù)不完整或缺乏原始資料，無膽總管結(jié)石殘留率或復(fù)發(fā)率的隨訪資料，聯(lián)系作者無法獲得；(4)非隨機對照實驗；(5)隨訪時間<6個月或總體隨訪時間不等(跨越6個月)，致使難以界定為膽總管結(jié)石殘留抑或復(fù)發(fā)；(6)研究病例數(shù)小于20，失訪率超過20%。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI及Google Scholar數(shù)據(jù)庫中關(guān)于LCBDE與EST治療膽總管結(jié)石療效比較的RCT。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索時限均為建庫至2018年4月30日。中文數(shù)據(jù)庫檢索：“膽總管結(jié)石”、“肝外膽管結(jié)石”、“腹腔鏡膽總管探查術(shù)”、“內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)”、“隨機對照”；英文數(shù)據(jù)庫檢索：“choledocholithiasis”、“extrahepatic biliary duct stones”、“common bile duct stone”、“choledocholithotomy”、“l(fā)aparoscopic common bile duct exploration”、“endoscopic sphincterotomy”、“randomized controlled trial”。補充手工檢索、查閱文章中的參考文獻及《Surg Endosc》、《中華肝膽外科雜志》、《腹腔鏡外科雜志》等專業(yè)雜志。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位研究員根據(jù)預(yù)先設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，提取數(shù)據(jù)資料時遇有異議的部分，可通過雙方共同討論或征求第三方意見，最終達成一致。資料提取的主要內(nèi)容：(1)文獻的第一作者、發(fā)表年份及國家；(2)研究設(shè)計的類型；(3)研究對象的年齡、性別、病例數(shù)；(4)手術(shù)方案；(5)隨訪時間及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評價 隨機對照研究采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版提供的風(fēng)險偏倚評估標(biāo)準(zhǔn)對所納入的臨床試驗進行方法學(xué)質(zhì)量評價，手冊以“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”三點作為評價結(jié)果，共六項，包括：(1)隨機序列生成；(2)分配隱藏；(3)盲法；(4)不全結(jié)局數(shù)據(jù)；(5)選擇性報道；(6)其他偏倚(基金資助等)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析。對二分類變量采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。合并納入的各研究資料并進行異質(zhì)性檢驗。如果P≥0.1或I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，并進行亞組分析或敏感性分析,以確定異質(zhì)性來源。此外，繪制漏斗圖定性分析納入文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 電子數(shù)據(jù)庫及手工初步檢索共獲取文獻814篇，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終12篇RCT文獻[7-18]納入本次Meta分析，總樣本量為1 414例，其中LCBDE組708例，EST組706例。文獻篩選流程見圖1，文獻的基本資料見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入本研究的12篇RCT文獻方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

2.3 主要結(jié)局指標(biāo)(Meta分析結(jié)果)

2.3.1 膽總管結(jié)石殘留率 6篇[7-10,12,17]文獻、共765例患者(4例失訪)報道了術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率。經(jīng)Meta分析顯示，各研究組間無顯著異質(zhì)性(P=0.65，I2=0)，因此采用固定效應(yīng)模型，合并分析后結(jié)果顯示，兩組術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03,P=0.06)，見圖3。

2.3.2 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率 10篇[7-11,13-16,18]文獻報道了隨訪6個月及以上的膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率，去除失訪病例共1 105例患者納入研究。經(jīng)Meta分析顯示，組間無顯著異質(zhì)性(P=0.75，I2=0)，因此采用固定效應(yīng)模型，匯總結(jié)果顯示，兩組術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.32,95%CI:0.19～0.53,P<0.0001)，見圖4。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析 以術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率的研究結(jié)果繪制倒漏斗圖并分析發(fā)表偏倚。所納入研究的文獻均位于95%CI內(nèi)，圖形顯示較對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚。見圖5。

表1 納入研究對象的一般資料(n)

作者發(fā)表年份國家例數(shù)性別(男/女)LC+LCBDEEST+LC年齡(歲)LC+LCBDEEST+LC 隨訪時間李富良[7]2012年中國8221/2022/1956.3±10.752.3±8.5>1年岳大成等[8]2016年中國21449/5748/6059.8±16.057.0±17.21年張超[9]2016年中國10524/3421/2655.8±7.156.3±6.77～19個月羅浩等[10]2018年中國11030/2532/2363.7±14.969.8±13.66個月崔明哲等[11]2010年中國78403858.3±12.41年Bansal等[12]2014年印度16823/6134/5045.1±15.1 43±13.71年張鈞[13]2014年中國8424/1822/2047.1±2.9 46.7±2.36個月Yuan等[14]2016年中國5111/1412/1454.1±13.452.4±14.8>2年Ding等[15]2014年中國22153/5753/5858.4±7.2 57.5±6.38～10年Ferulano等[16]2011年意大利12415/4713/4953±1355±151～9年Nathanson等[17]2005年澳大利亞8616/2517/2856.1 (17～91)59.6(18～92)>6個月Noble等[18]2009年英國9116/2822/2575.9(70.0～80.8)74.3(70.0～78.9)1年

圖2 納入研究的質(zhì)量評價(A、B)

3 討 論

隨著微創(chuàng)技術(shù)的飛速發(fā)展，膽道結(jié)石的傳統(tǒng)外科治療模式不斷受到現(xiàn)代微創(chuàng)技術(shù)與微創(chuàng)觀念的沖擊。目前，一期LC+LCBDE治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的有效性、安全性已得到高度認可[1-2,9-10]，而內(nèi)科醫(yī)生提倡的ERCP/EST聯(lián)合二期LC也是目前治療膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的一大主流方案[19-20]。兩種術(shù)式均可有效達到治療膽總管結(jié)石及膽囊結(jié)石的目的，各有特點、利弊；哪種手術(shù)方案能更好的應(yīng)用于臨床尚存有爭議。近年，雖已有多篇關(guān)于比較兩種微創(chuàng)手術(shù)的系統(tǒng)評價及Meta分析，但均局限于手術(shù)成功率、手術(shù)時間及住院時間、圍術(shù)期并發(fā)癥、住院費用等方面[2-6]，尚缺乏中遠期并發(fā)癥對比的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入了12篇涉及兩種術(shù)式關(guān)于中遠期并發(fā)癥對比的高質(zhì)量RCT文獻。為降低入選文獻之間的異質(zhì)性，根據(jù)文獻[21]定義膽總管結(jié)石殘留率與復(fù)發(fā)率，本研究將各研究中心患者隨訪時間統(tǒng)一界定在術(shù)后6個月；即術(shù)后6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石定義為結(jié)石殘留，6個月以上為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)；術(shù)后隨訪時間均需≥6個月，且失訪率不得超過20%；最終盡可能排除描述不清或界定模糊的隨機對照研究，以期得到確切的統(tǒng)計結(jié)果。

圖3 LCBDE組與EST組膽總管結(jié)石術(shù)后殘留率比較的Meta分析

圖4 LCBDE組與EST組膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)率比較的Meta分析

圖5 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率發(fā)表偏倚漏斗圖

文獻顯示[8]，LCBDE組與EST組術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率分別為4.7%與9.2%；前者明顯低于后者。葉曉明等[22]對≥65歲老年膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石患者的研究顯示，EST組術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率(4/47)明顯高于LCBDE組(0/67)。本研究合并統(tǒng)計量后顯示，LCBDE組術(shù)后膽總管結(jié)石殘留率(2.5%)低于EST組(5.3%)，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.48,95%CI:0.23～1.03，P=0.06)，提示兩種術(shù)式在膽總管結(jié)石清除方面具有相同的成功率，結(jié)石殘留率無明顯差異。經(jīng)敏感性分析，即逐一剔除單個研究后，兩組術(shù)后總體結(jié)石殘留率合并效應(yīng)量均未見明顯逆轉(zhuǎn)性改變，表明本次Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定，結(jié)果可靠。

膽管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)亦是肝膽外科難以完全避免的中遠期并發(fā)癥，雖微創(chuàng)技術(shù)不斷更新，但目前仍無明確的手術(shù)方式可以完全避免結(jié)石復(fù)發(fā)[23-24]。雷海錄等[25]對736例膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的手術(shù)患者進行回顧性對照研究顯示，LCBDE組結(jié)石遠期復(fù)發(fā)率(1.5%)低于EST組(3.6%)。本研究結(jié)果顯示，LCBDE組術(shù)后膽總管結(jié)石總體復(fù)發(fā)率(3.7%)明顯低于EST組(10.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.32，95%CI：0.19～0.53，P<0.0001)；提示LCBDE組遠期療效優(yōu)于EST組。EST組結(jié)石復(fù)發(fā)率較高的原因主要是EST本身破壞了Oddi括約肌，造成生理功能永久喪失，膽總管壓力下降，腸液逆流，從而誘發(fā)反復(fù)膽道感染，最終導(dǎo)致膽管膽石復(fù)發(fā)。而LCBDE保留了Oddi括約肌的功能，保護了遠期膽道的壓力及內(nèi)環(huán)境，降低了菌膽癥的發(fā)生率。

本研究利用系統(tǒng)評價的方法合并分析兩種術(shù)式術(shù)后結(jié)石殘留率與復(fù)發(fā)率的相關(guān)文獻，對今后膽囊結(jié)石合并膽總管結(jié)石的治療具有一定指導(dǎo)作用。但可能存在以下不足。首先，本研究雖檢索了國內(nèi)外主要的網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，但仍存在文獻檢索不全及灰色文獻漏檢的情況。雖然隨機對照試驗的質(zhì)量評價較高，但目前國內(nèi)外針對兩種術(shù)式中遠期并發(fā)癥的文獻報道較少；本研究納入的文獻樣本量不大，且缺乏中遠期膽道感染及膽管狹窄發(fā)生率的數(shù)據(jù)，可能影響本次結(jié)論的推廣。其次，丟失的文獻隨訪數(shù)據(jù)可能影響最終的研究結(jié)果。再者，納入研究的兩組患者在膽總管直徑方面雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但缺乏統(tǒng)一的手術(shù)適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，可能會對研究結(jié)果造成影響，尚需進一步研究與細化。此外，患者的個體差異，如高齡、膽囊夾角、乳頭旁憩室、有無存在膽道急性感染、結(jié)石大小及數(shù)量等因素可導(dǎo)致結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險增高而帶來偏倚。其他方面如術(shù)者經(jīng)驗、術(shù)后治療方案(是否持續(xù)口服利膽排石藥物)等因素亦可能影響本研究結(jié)果。

綜上所述，兩種手術(shù)方案在術(shù)后結(jié)石殘留率方面無明顯差異，LCBDE組膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率低于EST組；從中遠期并發(fā)癥角度考慮，治療膽總管結(jié)石，LCBDE優(yōu)于EST。但目前仍需更多的臨床相關(guān)前瞻性隨機對照試驗，增加樣本量，并將中遠期膽道感染及膽管狹窄的并發(fā)癥數(shù)據(jù)納入系統(tǒng)評價，累積Meta分析，更新結(jié)論，從而為臨床工作提供最佳證據(jù)。