蔣夢笑，羅寶嘉，盧惠明，鄭美春，李佳芮，覃惠英

（中山大學(xué)腫瘤防治中心 華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心1 泌尿外科；2 結(jié)直腸科；3重癥監(jiān)護(hù)室；4 護(hù)理部，廣東廣州，510060）

膀胱癌是最常見的泌尿道腫瘤，膀胱癌根治術(shù)被認(rèn)為是治療肌層浸潤性膀胱癌和反復(fù)復(fù)發(fā)的淺表性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式［1］。目前，關(guān)于膀胱全切后尿道重建的術(shù)式繁多，其中最常見的術(shù)式為回腸導(dǎo)管術(shù)與原位新膀胱術(shù)，這兩種術(shù)式都涉及到腸道的離斷與再通，對腸道造成了較大的損傷［2］。研究報道［3］，腸麻痹是膀胱癌根治術(shù)后最為常見的并發(fā)癥之一，而術(shù)后腸道功能恢復(fù)障礙不僅延長患者的住院時間，還會增加各類并發(fā)癥的發(fā)生率［4］。因此，對于行膀胱癌根治術(shù)患者來說，術(shù)后腸道功能的恢復(fù)是影響其康復(fù)的重要因素。術(shù)后咀嚼口香糖被認(rèn)為可加快胃腸功能恢復(fù)，其療效已在行胃腸道手術(shù)和剖腹產(chǎn)手術(shù)患者中得到了驗(yàn)證［5-8］。近年來，有學(xué)者嘗試將這一措施應(yīng)用于膀胱癌根治術(shù)后患者，然而相關(guān)研究尚不深入?；谝陨系囊蛩?，本研究擬通過Meta 分析，將現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行綜合，探討咀嚼口香糖對膀胱癌根治術(shù)后患者胃腸功能恢復(fù)的應(yīng)用效果，進(jìn)而為臨床工作提供指引?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

以“咀嚼口香糖，膀胱癌根治術(shù)/全膀胱切除/根治性膀胱全切/尿流改道術(shù)/泌尿造口術(shù)/回腸導(dǎo)管術(shù)/原位新膀胱”為中文檢索關(guān)鍵詞，以“chewing gum/gum chewing/gum，radical cystectomy/urinary diversion/urinary reconstruction/ileal conduit diversion/orthotopic neobladder”為英文檢索關(guān)鍵詞，在國內(nèi)外文大型數(shù)據(jù)庫：Pub Med、The Cochrance Library、Embase、Web of Science，Scopus 和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）中檢索公開發(fā)表的相關(guān)研究，檢索語言限制為中文或英文，檢索時間限制為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2018年10月。為避免遺漏，研究者對納入文獻(xiàn)以及相關(guān)綜述、系統(tǒng)評價的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象為行膀胱癌根治+泌尿造口/原位新膀胱術(shù)的患者； ②研究類型為隊(duì)列研究或隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)； ②采用咀嚼口香糖與其他措施聯(lián)合干預(yù)或干預(yù)措施表述不清晰的研究；③重復(fù)發(fā)表的研究；④通過各種途徑檢索都無法獲得原文的研究；⑤資料報道不全，結(jié)局信息無法提取或利用的文獻(xiàn)。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) ①主要結(jié)局指標(biāo)：膀胱癌根治術(shù)后患者首次排氣、排便時間，腸鳴音恢復(fù)時間；②次要結(jié)局指標(biāo)：腹痛、腹脹、術(shù)后腸梗阻等并發(fā)癥發(fā)生情況以及患者住院時間。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取

由兩名研究員通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要對文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行初篩，初篩過程中如發(fā)現(xiàn)初步符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)則進(jìn)一步閱讀全文，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更嚴(yán)格的篩選。對于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，只留用最新或報道最全面的研究。當(dāng)兩名研究員出現(xiàn)意見分歧時，邀請第三位研究員參與討論并仲裁決定。文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括作者、文獻(xiàn)來源、發(fā)表年份；研究對象特點(diǎn)、病例數(shù)；干預(yù)方案；研究結(jié)果。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法

根據(jù)文獻(xiàn)研究類型選用不同的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法。文獻(xiàn)質(zhì)量評價工作同樣由兩名研究員完成，出現(xiàn)分歧意見時邀請第三名研究員參與討論并仲裁決定。

1.4.1 隨機(jī)對照試驗(yàn) 采用Cochrane 5.1.0 系統(tǒng)評價手冊［9］對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。評價內(nèi)容包括：①是否隨機(jī)分組；②是否分配隱藏；③是否采取盲法；④數(shù)據(jù)報告的完整性；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。依據(jù)上述評價標(biāo)準(zhǔn)分別將文獻(xiàn)質(zhì)量定位A 級（高等質(zhì)量）、B 級（中等質(zhì)量）和C 級（低等質(zhì)量）。

1.4.2 隊(duì)列研究 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［10］對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價，評價內(nèi)容包括研究對象的選擇、組間可比性以及結(jié)果的測量，滿分9 顆星，一般認(rèn)為得星越多，文獻(xiàn)質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，首先檢驗(yàn)各項(xiàng)研究之間是否存在異質(zhì)性，若P＞0.1 且I2＜50%，則認(rèn)為各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。連續(xù)型變量使用加權(quán)均數(shù)差 （weight mean difference，WMD）表示，二分類變量使用相對危險度（RR）表示，區(qū)間估計(jì)設(shè)置為95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲得124 篇文獻(xiàn)，手工檢索補(bǔ)充2 篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)106 篇，中文文獻(xiàn)20 篇。經(jīng)Notexpress 剔重后剩余英文文獻(xiàn)46 篇，中文文獻(xiàn)7 篇。通過閱讀文章題目和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共45 篇。通過查找全文并通篇閱讀后符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)8 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除2 篇文獻(xiàn)，最終納入英文文獻(xiàn)3篇［11-13］，中文文獻(xiàn)3 篇［2，14，15］（文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

本研究最終納入6 篇文獻(xiàn)發(fā)表于2007年-2016年，樣本量總共為429 例，根據(jù)Chochrane 評價手冊評定1 篇隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量等級為A 級，其余3篇隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量等級為B 級； 根據(jù)隊(duì)列研究NOS 評價工具評定2 篇隊(duì)列研究質(zhì)量均為6 星（納入研究的基本特征詳見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評價詳見表2、表3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后首次排便時間 納入的6 篇文獻(xiàn)均報道了膀胱癌根治術(shù)后患者首次排便時間，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=42%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組術(shù)后首次排便時間的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-15.03，95%CI（-17.10，-12.96），P＜0.01］，詳見圖2。采用“首次排便時間”指標(biāo)納入文獻(xiàn)繪制漏斗圖（圖3），由圖3可見，漏斗圖呈基本對稱分布，僅1 篇文獻(xiàn)偏離中線較遠(yuǎn)，將其剔除進(jìn)行敏感性分析，得出結(jié)果 ［WMD=-14.78，95%CI （-16.85，-12.70），P＜0.01］，結(jié)果較為穩(wěn)定。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 （n=6）

表2 隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 （n=4）

表3 隊(duì)列研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 （n=2）

圖2 咀嚼口香糖組與常規(guī)護(hù)理組膀胱癌根治術(shù)后首次排便時間比較的森林圖

圖3 膀胱癌根治術(shù)后患者首次排便時間的漏斗圖

2.3.2 術(shù)后首次排氣時間 有5 篇文獻(xiàn)報道了膀胱癌根治術(shù)后患者首次排氣時間，各研究間存在異質(zhì)性（I2=84%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組術(shù)后首次排氣時間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［WMD=-14.06，95%CI（-19.88，-8.24），P＜0.01］，詳見圖4。

2.3.3 術(shù)后腹痛、腹脹發(fā)生率 僅2 篇研究報道了膀胱癌根治術(shù)后患者腹痛、腹脹發(fā)生情況，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組術(shù)后腹痛、腹脹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.0，95%CI（0.57，1.76），P=1.00］，詳見圖5。

2.3.4 術(shù)后腸梗阻發(fā)生率 納入的6 篇研究報道了膀胱癌根治術(shù)后兩組患者腸梗阻的發(fā)生率，各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組術(shù)后腸梗阻發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.79，95%CI（0.37，1.69），P=0.54］，詳見圖6。

圖4 咀嚼口香糖組與常規(guī)護(hù)理組膀胱癌根治術(shù)后首次排氣時間比較的森林圖

圖5 咀嚼口香糖組與常規(guī)護(hù)理組膀胱癌根治術(shù)后腹痛、腹脹發(fā)生率比較的森林圖

圖6 咀嚼口香糖組與常規(guī)護(hù)理組膀胱癌根治術(shù)后腸梗阻發(fā)生率比較的森林圖

2.3.5 住院時間 有5 篇文獻(xiàn)報道了膀胱癌根治術(shù)后患者住院時間，因1 篇文獻(xiàn)［15］對于“住院時間”的表述數(shù)據(jù)無法提取利用，僅對4 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了分析。4 篇文獻(xiàn)研究存在異質(zhì)性（I2=96%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：干預(yù)組與對照組住院時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-2.45，95%CI（-6.48，1.58），P=0.23］，詳見圖7。

圖7 咀嚼口香糖組與常規(guī)護(hù)理組膀胱癌根治術(shù)患者住院時間比較的森林圖

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價情況

本研究共納入6 篇文獻(xiàn)，包括2 篇隊(duì)列研究和4 篇隨機(jī)對照研究。2 篇隊(duì)列研究［11，13］使用NOS 評價工具評定質(zhì)量等級為6 顆星，這2 篇研究均以手術(shù)時間作為患者分組依據(jù)，對于兩組基線資料均衡性的控制不夠嚴(yán)格，對于干預(yù)的實(shí)施以及結(jié)局測量過程中是否采用盲法也描述的不夠清晰，其中1 篇隊(duì)列研究為回顧性隊(duì)列研究［13］，因缺乏前期嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，結(jié)局指標(biāo)的觀察并不充分，缺失了對于患者術(shù)后排氣時間，腸鳴音恢復(fù)時間這些重要結(jié)局指標(biāo)的報告。4 篇隨機(jī)對照研究中1 篇質(zhì)量 為A 級［12］，其余3篇為B級［2，14-15］，其中1篇文獻(xiàn)［2］沒有交代是否采用隨機(jī)分組，另外3 篇文獻(xiàn)［2，14-15］對于研究過程中是否采用盲法及病例分配方案描述不清晰。本研究中有5 篇文獻(xiàn)［2，11-12，13-14］報道的術(shù)后排氣時間和有4 篇文獻(xiàn)［2，11-13］報道的住院時間的各研究間存在異質(zhì)性，原因可能是各項(xiàng)研究均為中小樣本研究，樣本量的差異、干預(yù)過程中難以實(shí)施盲法以及隊(duì)列研究樣本的納入，這些因素可能是各研究間存在異質(zhì)性的主要因素。

3.2 咀嚼口香糖促進(jìn)膀胱癌根治術(shù)后胃腸功能恢復(fù)機(jī)制及療效分析

本研究采用術(shù)后首次排氣、排便時間、腸鳴音恢復(fù)時間作為評價患者胃腸功能恢復(fù)的主要指標(biāo)，數(shù)據(jù)量化、客觀并能較真實(shí)反映干預(yù)效果。腸鳴音恢復(fù)時間僅1 篇文獻(xiàn)［2］報道，無法進(jìn)行證據(jù)綜合，故不做詳述。其余兩個觀察指標(biāo)的證據(jù)綜合結(jié)果顯示，咀嚼口香糖可加快膀胱癌根治術(shù)后患者肛門排氣、排便，有效促進(jìn)腸道功能的恢復(fù)，研究結(jié)果與既往研究報道相一致［16］。咀嚼口香糖的作用原理類似于“假飼”［17］，通過口腔的機(jī)械性咀嚼，給予消化道一種類似于正在攝取食物的假性刺激，這種刺激會導(dǎo)致迷走神經(jīng)興奮，促進(jìn)胃腸激素分泌和腸道蠕動，從而幫助機(jī)體加快胃腸功能的恢復(fù)。膀胱癌根治術(shù)中，為達(dá)到尿路重建的目的，通常需進(jìn)行腸段的離斷和再吻合，術(shù)后過早進(jìn)食會加重腸道負(fù)擔(dān)，增加腹痛腹脹，甚至腸瘺發(fā)生風(fēng)險。沈芳等［18］認(rèn)為，患者術(shù)后禁食由于缺乏食物的刺激，腸蠕動緩慢且不規(guī)律，在腸道炎癥和麻藥的雙重抑制下，胃腸道癥狀難以快速好轉(zhuǎn)，并不利于胃腸功能恢復(fù)。相對于攝食而言，咀嚼口香糖通過假性進(jìn)食刺激激活了機(jī)體的胃腸功能，在不增加腸道負(fù)擔(dān)的情況下，促進(jìn)全胃腸動力和消化液分泌，進(jìn)而達(dá)到理想的療效。

本研究結(jié)果顯示，常規(guī)護(hù)理組與咀嚼口香糖組患者術(shù)后腹脹、腹痛、腸梗阻的發(fā)生率以及住院時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究結(jié)果與其他學(xué)者的結(jié)果尚未達(dá)成一致。周飛燕等［19］認(rèn)為，咀嚼口香糖存在一定的風(fēng)險，有導(dǎo)致腸道梗阻和誤吸的風(fēng)險，而胡小紅等［20］則認(rèn)為，咀嚼口香糖可有效降低腹部并發(fā)癥發(fā)生率。各項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與研究方法、樣本量以及觀察病種的不同有關(guān)。對于咀嚼口香糖對膀胱癌根治術(shù)后胃腸道并發(fā)癥發(fā)生情況的影響，筆者認(rèn)為還有待更深入的研究。本文納入的6 項(xiàng)研究中只有2 項(xiàng)研究［14，15］明確報告了患者術(shù)后腹痛、腹脹情況，樣本量偏少。術(shù)后腸梗阻為小概率事件，雖然6 項(xiàng)研究均報告了這一指標(biāo)，但因6 項(xiàng)研究均為中小樣本研究且受各研究間的異質(zhì)性影響，總樣本量有待進(jìn)一步擴(kuò)大。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果表明，膀胱癌根治術(shù)后患者咀嚼口香糖可有效縮短術(shù)后排氣、排便時間，其不會給胃腸道造成較重負(fù)擔(dān)，容易被患者接受使用，目前已有學(xué)者在膀胱癌根治術(shù)后快速康復(fù)項(xiàng)目中將其列為輔助措施用以加快胃腸功能恢復(fù)［21-22］，該療法有望在臨床廣泛推廣應(yīng)用。在本次證據(jù)綜合過程中，