唐 甜索化夷李 鍵張 玉王洪偉趙 欣

(1. 西南大學食品科學學院，重慶 400715；2. 重慶第二師范學院功能性食品協(xié)同創(chuàng)新中心，重慶 400067； 3. 西南民族大學生命科學與技術學院，四川 成都 610041)

物質代謝過程中所伴隨的能量釋放、轉移、貯存和利用稱為能量代謝。代謝紊亂時，會引發(fā)肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)、高脂血癥等慢性代謝疾病，嚴重時還會引起動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等心血管疾病。能量代謝性疾病(energy metabolic disease，EMD)依賴于宿主基因、膳食營養(yǎng)和其他環(huán)境因素復雜的相互作用，已嚴重威脅到人類健康。腸道菌群可根據(jù)宿主不同的膳食特征產生不同的代謝產物來調控宿主的能量代謝。同時，宿主基因對腸道菌群和代謝也有一定的作用。

腸道菌群是由宿主基因和環(huán)境因素共同作用塑造的生態(tài)系統(tǒng)，能與宿主幾乎所有組織相互作用，不僅能調節(jié)宿主的營養(yǎng)吸收、促進消化、控制宿主的能量代謝等功能，還能影響機體免疫并阻止病原體入侵[2-3]。腸道菌群是膳食與能量代謝之間的重要調節(jié)劑，其代謝產物是膳食營養(yǎng)對宿主影響的關鍵執(zhí)行者[4-5]。腸道細菌分解人體難以消化的膳食纖維產生短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFAs)，SCFAs作為重要代謝產物，是腸上皮細胞的直接能量來源、胰島素分泌的調節(jié)劑[6-8]。細菌還產生大量其他代謝物(如三甲胺)以及修飾宿主產生的代謝物(如膽汁酸)，代謝物被吸收到血液中調節(jié)宿主代謝，甚至包括行為和神經功能[9-11]。除膳食營養(yǎng)外，宿主基因對腸道菌群及能量代謝也有一定的作用。

本文擬綜述膳食營養(yǎng)、宿主遺傳對能量代謝的影響，以期為開發(fā)基于菌群調節(jié)的相關代謝疾病的新型治療方法提供幫助，同時為緩解代謝疾病功能性食品的研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 宿主遺傳影響腸道菌群和能量代謝

目前已廣泛接受腸道菌群在宿主代謝中起關鍵作用這一論點，但關于宿主遺傳對特定腸道微生物影響的研究仍然有限。

Morotomi等[12]發(fā)現(xiàn)腸道微生物分類群受宿主遺傳基因影響，其中小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)是受宿主遺傳學背景影響最大的細菌。特定宿主基因的變異可能引起腸道菌群的改變，導致疾病易感性增加[13]，如核苷酸結合寡聚化結構域2和巖藻糖基轉移酶2等基因的變化導致腸道菌群結構改變，并因此影響克羅恩病易感性[14-15]。宿主遺傳基因與能量代謝也有一定的關系，包括編碼脂蛋白脂肪酶、膽固醇酯轉移蛋白和載脂蛋白A(apolipoprotein A，APOA)的基因和附近的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)[16]。APOA5基因編碼載脂蛋白AV，位于11號染色體APOA1/C3/A4基因簇的近端，參與調節(jié)甘油三酯代謝[17-18]。已經證明人類APOA5基因中的SNP與血漿甘油三酯水平升高有關，位于APOA5起始密碼子上游3bp的rs651821 SNP與不同人群中高甘油三酯血癥患病風險增加顯著相關[13]。

Lim等[13]研究發(fā)現(xiàn)，代謝疾病患者腸道菌群多樣性低于健康個體，類群豐度與健康人群也存在差異，代謝患者其腸道Sutterella、Methanobrevibacter菌群含量高，健康人群中Akkermansia、Odoribacter和雙歧桿菌菌群含量高。雙歧桿菌所屬的放線菌門具有最高的遺傳力(45.7%)，放線菌和雙歧桿菌含量降低與APOA5 SNP rs651821等位基因顯著相關，因此由特定宿主基因型介導的腸道菌群改變可能有助于EMD病情的發(fā)展。人類全基因組關聯(lián)研究已經鑒定出大量與肥胖和糖尿病風險增加有關的遺傳多態(tài)性，但每種基因的作用都很小[19]。Rothschild等[20]通過分析1 046個健康個體的基因型和微生物組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)宿主遺傳對腸道菌群結構的影響很小，提出腸道菌群主要受環(huán)境因素的影響，并且在考慮宿主遺傳因素后與許多人類表型密切相關。

2 膳食營養(yǎng)調控腸道菌群

膳食營養(yǎng)是調節(jié)人類腸道菌群組成和功能最重要的環(huán)境因素，與人類健康密切相關。膳食對微生物群落的影響可以歸納為3個方面[21]：① 人類腸道微生物群對膳食的巨大變化做出快速反應；② 盡管腸道微生物群是快速動態(tài)變化的，長期的膳食習慣是決定個體腸道微生物群組成的主導力量；③ 由于腸道微生物群具有個性化特質，膳食中的特定變化對不同個體影響的強度不同。

趙立平等[22]利用膳食纖維選擇性“釣”出15株菌以緩解T2D癥狀，將T2D患者分成常規(guī)治療組(U組)和高膳食纖維飲食干預組(W組)，結果發(fā)現(xiàn)，W組糖化血紅蛋白達標的患者比例顯著高于U組，W組其他血糖指標、體重和血脂情況也得到更顯著的改善；將同一病人干預前后的菌群移植給無菌小鼠，發(fā)現(xiàn)接受患者干預后菌群小鼠的血糖水平顯著低于移植患者干預前菌群小鼠；菌群轉錄組分析表明，W組參與淀粉和菊粉分解的基因在受試者腸道中顯著增加，而參與利用果膠質和黏液素的基因則顯著減少。以上結果說明高膳食纖維確實改變了菌群結構，進而改善了代謝。Kovatcheva-Datchary等[23]研究也發(fā)現(xiàn)在補充膳食纖維后，T2D患者的葡萄糖代謝得到了改善，并且增加了Prevotella豐度，Prevotella在宿主能量代謝方面具有積極作用。腸道菌群代謝膳食纖維產生SCFAs，介導了菌群對代謝穩(wěn)態(tài)的影響[22]。腸道菌群快速響應膳食纖維信號，引起代謝產物變化使宿主代謝發(fā)生變化。

細菌發(fā)酵蛋白質發(fā)生在遠端結腸并產生多種代謝物，包括硫、N-亞硝基、酚類和吲哚類。膳食蛋白質是結腸微生物的主要氮源，對于碳水化合物的同化和SCFAs等有益產物的產生至關重要，大腸中蛋白質和碳水化合物的組合可以促進腸道健康[24]。膳食脂肪不僅為機體提供必需的熱量，同時顯著改變腸道菌群結構和功能[25]。食物是腸道微生物主要的能量來源，宿主的膳食結構極大地影響著腸道菌群的組成和功能，從而影響宿主健康。

3 腸道菌群代謝產物驅動代謝調節(jié)

膳食營養(yǎng)調控腸道菌群，同時，腸道菌群對膳食影響宿主代謝也具有調控作用[21]?；谒拗鞯纳攀?，沒有在近端腸道有效吸收的膳食成分到達遠端腸道被微生物代謝。腸道微生物通過初級和次級代謝途徑產生小分子化合物，這些小分子化合物一部分留在腸道內，一部分進入循環(huán)系統(tǒng)被宿主化學修飾(即共同代謝)，腸道微生物發(fā)酵膳食成分產生大量小分子代謝物影響宿主健康[21,26]?；谏攀衬c道菌群產生的代謝物主要有SCFAs、膽汁酸(bile acids，BAs)、三甲胺(trimethylamine，TMA)等，它們以不同的方式影響宿主代謝。

3.1 短鏈脂肪酸對代謝的調節(jié)作用

腸道菌群能高效發(fā)酵可溶性膳食纖維，如寡果糖、菊粉、亞麻籽和玉米淀粉等，SCFAs是腸道細菌發(fā)酵膳食纖維的主要產物[27]。研究[5,28-29]證明，SCFAs除為宿主提供能量和細菌生長所必需的營養(yǎng)物質外，還能降低腸道pH值抑制有害菌生長，同時，SCFAs具有抑制促炎因子生成，減輕炎癥，調節(jié)飽腹感等功能。腸道菌群通過發(fā)酵膳食纖維產生的SCFAs主要有乙酸、丙酸和丁酸，在機體內的比例為60∶25∶15[30]，其由不同的腸道細菌通過不同的代謝途徑產生，作用于不同的載體或細胞，并發(fā)揮相應的調節(jié)代謝作用，具體如表1所述。

3.1.1 丁酸 丁酸是結腸細胞主要的能量來源并被局部消耗。G-蛋白偶聯(lián)受體41(G-protein coupled receptor41，GPR41)和GPR43是SCFAs的受體，丁酸優(yōu)先與GPR41結合，直接調節(jié)GPR41介導的交感神經系統(tǒng)，以控制體內能量消耗并維持代謝穩(wěn)態(tài)[31-32]。目前提出的丁酸緩解肥胖的機制主要有以下3種：

(1) 促進胃腸激素分泌：體內外研究顯示丁酸通過刺激腸內分泌L細胞的GPR41受體增強胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和腸道厭食激素肽(peptide YY，PYY)的分泌[33-34]。GLP-1發(fā)揮多種生物學效應，包括促進胰島素分泌、控制食欲和抑制胃排空等作用[35]。PYY與食物攝入、腸道蠕動和胰島素分泌有關，作為一種腸道激素，PYY也有助于減輕肥胖[36]。

表1 SCFAs的產生途徑[5]?

? A：乙酸是生產丁酸的底物；L：乳酸是生產丁酸的底物。

(2) 調節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ)：Den等[37]證明膳食丁酸補充劑通過下調PPAR-γ的表達和活性，促進脂肪由生成向氧化轉變，從而預防和逆轉高脂飲食誘導的肥胖。

(3) 對生長激素的分泌和代謝有積極作用：Zhang等[38]研究表明生長激素能促進脂解，在維持能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用。

丁酸緩解肥胖和胰島素抵抗的能力存在爭議，研究[39]發(fā)現(xiàn)丁酸能夠通過β-羥基-β-甲基戊二酰-CoA途徑從乙酰輔酶A或胴體增加脂質合成，可能會導致肥胖。目前，關于丁酸對葡萄糖和脂質代謝矛盾作用的原因仍然不清，需要更多的研究證據(jù)來加以證明。

3.1.2 丙酸 丙酸是細菌代謝的最終產物，不會轉化為其他的SCFAs[40]。丙酸也是有效的肝臟葡萄糖異生底物，在到達肝臟之前于腸道中發(fā)揮葡萄糖異生底物的作用[41]。據(jù)報道[42]，丁酸和丙酸在大鼠中通過2種互補機制激活腸道糖異生(intestinal gluconeogenesis，IGN)：① 丁酸通過增加結腸細胞中的環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)濃度觸發(fā)IGN基因表達；② 丙酸通過一種涉及GPR41的大腦神經回路調節(jié)基因表達，并作為IGN的底物。丁酸和丙酸誘導IGN在腸上皮細胞中重新合成葡萄糖，門靜脈中受體感知葡萄糖含量變化，通過大腦神經回路來提高胰島素敏感性和葡萄糖耐量[41]。

Chambers等[43]對60名超重成人長達24周的研究顯示，結腸中的微生物將菊粉—丙酸混合物代謝為丙酸鹽，顯著刺激結腸細胞釋放PYY和GLP-1。24周后，補充菊粉—丙酸10 g/d顯著減少患者腹內脂肪堆積、降低肝內脂質含量并減緩體重增加。這些研究表明，通過選擇膳食纖維來優(yōu)化結腸丙酸生產可能是改善公眾健康的一種新途徑。

3.1.3 乙酸 乙酸是含量最高的SCFAs，在外周循環(huán)中起主要作用，被認為是最具有系統(tǒng)性的SCFAs[44]。受試者通過直腸和靜脈注射乙酸增加了血漿中PYY和GLP-1的濃度使機體獲得飽腹感[45]。乙酸可以穿過血腦屏障，通過機體內平衡機制降低食欲，乙酸刺激谷氨酸—谷氨酰胺的胞外循環(huán)，并導致乳酸鹽和γ-氨基丁酸(抑制性神經傳達物質)產量的增加，在下丘腦弧中誘發(fā)了厭食信號[44]。以上研究為預防和治療EMD開辟了新的研究方向，即改變腸道菌群促進乙酸生產。

3.2 膽汁酸對代謝的調節(jié)作用

腸道菌群通過修飾宿主合成的BAs影響宿主的生理機能。BAs由肝臟中的膽固醇合成，儲存在膽囊中，機體攝入膳食后其分泌到十二指腸，腸道菌群通過BAs的解偶聯(lián)、脫氫、差向異構化和脫羥基催化次級BAs的生成[26]。

BAs具有表面活性劑特性，可以吸收飲食中的脂肪。BAs還是全身糖代謝和其他代謝過程的重要調節(jié)因子，以及核仁激素受體法尼醇X受體(farnesol X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(也稱TGR5)的信號分子。在遠端小腸中，BAs激活FXR刺激腸上皮細胞合成和釋放成纖維細胞生長因子19/15(fibroblast growth factor19/15，F(xiàn)GF19/FGF15)，F(xiàn)GF19通過抑制肥胖和胰島素抵抗狀態(tài)下的AGRP/NPY神經元活性來改善胰島素敏感性，并以此來改善葡萄糖不耐受現(xiàn)象[10]。 BAs還作用于腸內分泌L細胞中的TGR5促進GLP-1的釋放[46]。FGF19和GLP-1是葡萄糖代謝的強效調節(jié)劑，有助于BAs的抗糖尿病作用[47-48]。

Liu等[49]提出BAs是影響葡萄糖體內平衡的主要因素并定義了一個由FGF介導的葡萄糖代謝的腸—腦軸，在腸道中，BAs刺激FGF15分泌，下丘腦AGRP/NPY神經元中的FGF受體被激活，F(xiàn)GF受體細胞內信號隨后使AGRP/NPY神經元基因沉默，使得由自主神經系統(tǒng)介導的葡萄糖耐量改善。FXR和TGR5對宿主代謝都具有重要的影響，腸道菌群通過調節(jié)這些受體介導的信號途徑來影響宿主生理反應。微生物代謝產生的?；铅率竽懰?FXR拮抗劑)，在一定程度上誘導肥胖和脂肪變性，并且影響葡萄糖和胰島素耐受性[21]。人類和動物的研究數(shù)據(jù)都證明了BAs在糖脂代謝中發(fā)揮了重要作用，但具體的作用機制還需要進一步研究。

3.3 三甲胺對代謝的調節(jié)作用

TMA在腸道菌群—宿主相互作用中扮演重要角色。腸道菌群通過酶解(TMA-裂解酶)膳食肉堿、磷脂酰膽堿和L-肉毒堿(紅肉中的氨基酸衍生物)產生高水平的TMA，TMA經腸道吸收進入血液，然后循環(huán)到肝臟，在肝臟中被黃素單氧化酶3(flavin monooxygenase3，F(xiàn)MO3)氧化成三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)[11,50-51]。TMAO與多種心血管疾病有關，是AS的危險因子[11]。

TMAO引起AS可能的機制有以下2種：① 促進與AS相關的多種巨噬細胞受體上調，增強巨噬細胞的膽固醇積累并參與泡沫細胞的形成[52]；② 降低膽固醇7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1)受體表達，CYP7A1是膽汁酸合成途徑中的限速酶。CYP7A1下調導致粥樣斑塊內膽固醇逆轉運減少，促進AS發(fā)生與發(fā)展[50]。TMAO含量取決于腸道菌群，小鼠慢性攝入L-肉毒堿改變盲腸微生物構成，顯著增加TMA、TMAO的合成，因此增加AS患病風險，腸道菌群受到抑制時，TMAO合成減少[50]。受試者中也出現(xiàn)了同樣的情況，在受到膳食磷脂酰膽堿激發(fā)后，參與者TMAO水平增加，施用抗生素后血漿TMAO水平顯著受到抑制，停用抗生素后TMAO水平再次增加[51]。與肥胖雜食動物相比，素食主義者具有不同的腸道菌群組成和較低的產TMAO能力，在肥胖男性代謝綜合征患者中進行素食主義者供體糞便微生物群移植會使腸道菌群組成變化，但并未引起產TMAO能力的變化，原因可能是素食主義者將肉堿轉化為TMAO的剩余能力有限[53]。

TMAO作為疾病標志物存在爭議，Aadland等[54]提出大量瘦白魚(富含TMAO)飲食能降低心血管疾病患病風險。據(jù)此推測游離TMAO可能不是造成AS的直接原因，AS的風險增加可能與腸道中產生TMA細菌的豐度有關，并因此與肝臟中TMA氧化產生的TMAO間接相關。當然，需要更多的研究來證明以上解釋。

4 結語

EMD是由宿主遺傳和多種環(huán)境因素的復雜相互作用引起的多因子疾病。在遺傳背景下，腸道菌群在調節(jié)肥胖、胰島素抵抗和其他表型的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且可能涉及特定細菌類群。在決定代謝平衡的多種因素中，膳食營養(yǎng)無疑是代謝疾病最重要的影響因素。人類腸道菌群組成受膳食影響很大，基于膳食的微生物代謝物作為宿主代謝的中間介質，可能是有益的，也可能是有害的。代謝物可以提供新的治療方法，有益代謝物可以在藥理學上進行補充或者將產生有益代謝物的細菌發(fā)展成有益菌，另一方面，可以開發(fā)有害代謝物相關受體的拮抗劑或者酶活性的抑制劑。采用飲食干預、益生菌和益生元補充、糞便移植等方法改變腸道菌群是治療代謝疾病的新方向。同時，緩解代謝疾病功能性食品的開發(fā)在未來也會引起更廣泛的關注。