張 宇，劉進(jìn)兵

(邵陽學(xué)院 食品與化學(xué)工程學(xué)院，湖南 邵陽 422000)

香豆素是一種具有苯并α-吡喃酮母核的內(nèi)脂化合物，在自然界中分布廣泛，最早是從零陵香豆中分離得到，做為一種調(diào)味劑使用。香豆素母環(huán)上常有羥基、烷氧基、異戊烯基、羰基等取代基，隨之獲得了多種香豆素，如簡(jiǎn)單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素等等[1]。由于香豆素衍生物具有較好的藥理活性，如抗癌[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗氧化[5]、抗病毒、抗HIV[6]以及抑制酪氨酸酶[7]等生物活性。此外，香豆素類衍生物在可見光范圍內(nèi)具有良好的熒光性，可作為熒光染料以及激光染料使用。因此，香豆素類化合物受到了各界學(xué)者廣泛的關(guān)注，其應(yīng)用研究也成為了當(dāng)今研究熱點(diǎn)。本文綜述了近幾年來香豆素衍生物的生物活性研究進(jìn)展。

1 抗癌活性

自上世紀(jì)60年代開始，出現(xiàn)了大量的有關(guān)香豆素衍生物具有抗癌活性的報(bào)道，很多基于香豆素母環(huán)的分子都具有抑制癌細(xì)胞作用。

Wang[7]等人合成了多種香豆素苯并咪唑衍生物，并對(duì)該類化合物進(jìn)行了體外抗癌活性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5,6-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=1.50)以及化合物7-(二乙胺基)-3-(1,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2H-色烯-2-酮(GI50=0.59)，對(duì)KATO-III(人胃癌細(xì)胞)具有優(yōu)良的抑制活性，并且發(fā)現(xiàn)苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段被甲基化后，其抗癌活性的效果顯著增強(qiáng)。

Megharaja Holiyachi[8]等人發(fā)現(xiàn)香豆素苯并咪唑衍生物也具有良好的抗癌活性，當(dāng)環(huán)上有甲基或甲氧基取代時(shí)，對(duì)子宮頸癌細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抑制作用，而當(dāng)環(huán)上被甲基或者溴取代時(shí)，則對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞表現(xiàn)出優(yōu)越的抑制活性。

2017年Moustafa[9]等人設(shè)計(jì)合成了一系列具有抗癌活性的香豆素噻唑席夫堿類化合物。其中含有2,6-二氯苯基結(jié)構(gòu)化合物對(duì)Hela腫瘤細(xì)胞有良好的抑制活性。具有2-氯-5-硝基苯基及10-氯蒽基結(jié)構(gòu)時(shí)，不僅對(duì)Hela腫瘤細(xì)胞有良好的抑制活性，對(duì)COS-7腫瘤細(xì)胞也具有較好的抑制效果，均優(yōu)于陽性對(duì)照多柔比星。

2017年，Luo[10]等通過體外細(xì)胞毒性篩選發(fā)現(xiàn)，3-取代的4-苯胺基香豆素衍生物對(duì)MCF-7、HepG2、HCT116和Panc-1癌細(xì)胞均有一定的抑制作用，其中當(dāng)化合物氨基上的氫被苯并二惡茂和2-羥基-3-甲基苯基取代時(shí)，其抑制活性均比陽性對(duì)照物5-氟脲嘧啶好。

2018年，Gejjalagere[11]等人合成了香豆素異噁唑啉化合物(圖1)，并對(duì)所合成化合物進(jìn)行了人體黑色素瘤細(xì)胞研究，其中部分化合物對(duì)人黑素瘤(UACC 903)具有顯著的抗增殖作用。

圖1 香豆素異噁唑啉化合物

Manojkumar[12]等人合成了多種香豆素雜環(huán)衍生物，體外細(xì)胞毒性測(cè)試結(jié)果顯示，部分化合物對(duì)EAC(埃利希腹水癌細(xì)胞)和DLA(道爾頓淋巴瘤細(xì)胞)細(xì)胞均具有較好的抑制活性，與陽性對(duì)照物5-氟脲嘧啶活性接近。

2 抗菌活性

Wang[13]等人以4-羥基香豆素和環(huán)氧氯丙烷為原料，合成了香豆素哌嗪衍生物(圖2)，并對(duì)其進(jìn)行了抗菌活性研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類化合物對(duì)革蘭氏陽性菌株顯示出良好的抗菌活性。其中哌嗪N上的氫被4-甲氧基苯基取代時(shí)，其抗菌活性優(yōu)于陽性對(duì)照物青霉素。

圖2 香豆素哌嗪衍生物

Sined[14]等人合成了一系列香豆素酯化合物(圖3)。考察了該類化合物抗菌、抗真菌活性，結(jié)果顯示部分化合物抑菌活性強(qiáng)于陽性對(duì)照氨芐西林。

圖3 香豆素酯化合物

Rodanant[15]等人從九里香葉中提取出了四種香豆素化合物(圖4)，所提取出化合物均對(duì)牙齦卟啉單胞菌表現(xiàn)出優(yōu)異的抑制活性。

圖4 四種香豆素化合物

圖5 香豆素氨基磷酸酯衍生物

Ji[16]設(shè)計(jì)并合成了一系列新型的香豆素氨基磷酸酯衍生物(圖5)，體外幾丁質(zhì)合成酶活性(CHS)以及抗微生物活性結(jié)果顯示，部分化合物抗菌活性具有一定選擇性。

Desai[17]等人通過微波法合成了一系列含氰基吡啶香豆素衍生物，抑菌活性結(jié)果顯示部分化合物具有與氨芐西林(50μg/ mL)相當(dāng)?shù)幕钚浴?/p>

2017年，Rakesh[18]等人報(bào)道一類香豆素吡唑衍生物(圖6)，對(duì)該類化合物的抗菌及抗炎實(shí)驗(yàn)表明，化合物(2b)和(2d)具有良好的抗菌作用，化合物(2b)和(2d)對(duì)革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌菌株最低抑菌濃度為0.78μg/mL和1.562μg/mL；抗炎活性結(jié)果表明，化合物(2a)和(2c)比標(biāo)準(zhǔn)藥物醋氯芬酸更有效。

圖6 香豆素吡唑衍生物

3 抗氧化活性

Kassim[19]等人從蕓香科蜜茱萸屬茯苓樹皮中提取出了四種香豆素類化合物，顯示出對(duì)DPPH自由基的強(qiáng)烈抑制作用，優(yōu)于陽性對(duì)照維生素C。

Roussaki[20]等人合成了多種3取代芳基香豆素衍生物，抗氧化測(cè)試發(fā)現(xiàn)，自由基清除活性與陽性對(duì)照去甲二氫愈創(chuàng)木酸相當(dāng)。

Niu[21]等人以2-溴異丁酸乙酯和對(duì)羥基苯乙酮為起始原料，合成了多種香豆素衍生物。發(fā)現(xiàn)該類化合物抗氧化活性優(yōu)于陽性對(duì)照水溶性維生素E。

4 抗病毒活性

王潔[22]合成了一系列香豆素衍生物(圖7)，并對(duì)部分化合物進(jìn)行抗HIV活性初篩，化合物1以及化合物2具有較好的抗HIV活性。

圖7 香豆素衍生物

Wang[23]等人通過對(duì)香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了一系列香豆素衍生物(圖8)。病毒測(cè)試研究中，發(fā)現(xiàn)化合物3a與3c有較好的抑制人結(jié)腸病毒作用，化合物3a和3c在HEK293細(xì)胞中EC50分別為3.29和4.85 μmol/L；在RD細(xì)胞中EC50分別2.5和3.98 μmol/L。

圖8 香豆素衍生物

Hamdy[24]等人以4-甲基-6,7-二羥基香豆素為原料經(jīng)過Suzuki-Miyauara偶聯(lián)反應(yīng)制備三芳基香豆素(圖9)。并對(duì)化合物進(jìn)行了抗HIV活性研究，其中化合物3a和3d具有良好的抑制HIV活性，IC50分別為4.57和13.20μmol/L。

圖9 三芳基香豆素

Osman[25]等人合成了一系列香豆素噻唑類衍生物。并對(duì)所合成化合物進(jìn)行了抗菌、抗結(jié)核以及抗病毒活性測(cè)試。抗病毒活性篩選顯示部分化合物對(duì)流感病毒有較好的抑制活性。

5 其它活性

2018年，權(quán)彥[26]等人以4-羥基香豆素為原料，合成了多種4-羥基香豆素衍生物，并對(duì)所合成4-羥基香豆素衍生物進(jìn)行了抗凝血活性研究，結(jié)果表明該類型化合物均有良好的抗凝血作用。

Pintus[27]等人通過結(jié)構(gòu)修飾合成了3取代香豆素衍生物(圖10)，化合物1和化合物2表現(xiàn)出優(yōu)良的抑制酪氨酸酶活性，IC50值為0.15和0.38 μmol/L。

圖10 3取代香豆素衍生物

6 展望

綜上所述，香豆素及其衍生物在生物活性領(lǐng)域應(yīng)用的越來越廣泛。香豆素母環(huán)經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后，在新藥的研發(fā)有著重要的研究?jī)r(jià)值。此外，在抑制酪氨酸酶活性方面也具有較好的活性，有助于尋找新的食品保鮮劑以及酪氨酸酶抑制劑。