杜 超,范馨月,單立平

前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是男性最常見的癌癥之一，也是全世界男性癌癥死亡的第二大原因，2020年，PCa相關(guān)死亡人數(shù)估計(jì)為385 560[1]。為了使前列腺癌患者能獲得更好的預(yù)后及進(jìn)一步提高其生活質(zhì)量，前列腺癌的篩查和診斷已經(jīng)成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

在臨床上，前列腺癌需要經(jīng)過前列腺穿刺活檢才能夠確診，而穿刺前最常用的參考指標(biāo)為前列腺特異性抗原(Prostate Specific Antigen，PSA)[2]。由于PSA濃度因受到炎癥、射精、導(dǎo)尿操作等一系列非前列腺癌因素的影響而出現(xiàn)一過性升高，導(dǎo)致單純使用PSA無法正確區(qū)分前列腺癌和前列腺增生[3]。如果持續(xù)采用單一指標(biāo)診斷模式將造成漏診或者不必要的活檢。

近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛發(fā)展，國內(nèi)外一些研究開始采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行前列腺癌的診斷[4-6],但都存在著一定的局限性。預(yù)測模型的變量主要為患者的PSA水平或MRI影像參數(shù)，沒有綜合考慮患者病史、化驗(yàn)及檢查等指標(biāo)，同時(shí)也沒有將得到的模型在臨床中進(jìn)行驗(yàn)證。為克服前列腺癌單一診斷指標(biāo)的局限性，本文綜合當(dāng)前的研究現(xiàn)狀，收集前列腺癌患者的基本信息(年齡、體重)、病史、癥狀表現(xiàn)、化驗(yàn)結(jié)果及MRI檢查等指標(biāo)作為研究變量，通過兩種變量篩選方法的比較，確定納入模型的最佳變量組合，采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立前列腺癌診斷預(yù)測模型，并將得到的模型應(yīng)用于臨床，評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性，旨在揭示機(jī)器學(xué)習(xí)在前列腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值，為前列腺癌的早期診斷研究提供新的思路。

1 數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理

1.1 數(shù)據(jù)收集及變量介紹

本文收集2017年1月-2018年12月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)的患者信息，包括患者年齡、血清總PSA(total Prostate Specific Antigen，tPSA)、游離PSA(free Prostate Specific Antigen，fPSA)、游離PSA百分比((fPSA/tPSA，f/tPSA)、PSA密度、前列腺體積、堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)、血糖、血脂、血壓、體重、飲酒、吸煙、核磁共振檢查(Magnetic Resonance Imaging,MRI)、尿急尿痛、排尿困難、夜尿頻次、血尿共18個(gè)相關(guān)變量用于變量的篩選及建模。部分變量的計(jì)算方法及介紹如下：

游離PSA百分比(f/tPSA)：單純的tPSA升高對(duì)前列腺癌的診斷特異性不高。當(dāng)tPSA介于4-10ng/ml之間時(shí)，因患者的tPSA僅輕度升高而加大了診斷的難度；當(dāng)f/tPSA<0.16時(shí)，則患者前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

(1)

PSA密度(Prostate Specific Antigen Density，PSAD)表示單位體積內(nèi)前列腺的PSA含量。

(2)

前列腺體積(Prostate Volume，PV)表示前列腺增生的情況。本文前列腺的左右、前后、上下徑由MRI測得。

PV=0.52×左右徑(cm)×上下徑(cm)×前后徑(cm)

(3)

堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)是廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織經(jīng)肝臟向膽外排出的一種酶,臨床上測定ALP主要用于骨骼疾病的診斷和鑒別診斷，ALP水平的升高與惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移相關(guān)[7]。

MRI:前列腺核磁共振檢查已成為診斷前列腺癌的常規(guī)手段，不僅能夠發(fā)現(xiàn)直腸指診難以發(fā)現(xiàn)的占位性病變，而且具有一定的特異性。由于前列腺癌以前列腺外周帶多發(fā)[8]，因此當(dāng)磁共振檢測出外周帶結(jié)節(jié)時(shí)，應(yīng)警惕前列腺癌的發(fā)生。

本文共納入樣本255例，其中穿刺結(jié)果為前列腺癌患者85例，前列腺增生患者170例。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.1 缺失值處理

絕大部分患者的臨床信息能夠完整收集，但仍有少部分患者的信息是缺失的。我們?cè)诩{入數(shù)據(jù)時(shí)，將缺失值大于10%的患者排除，在納入的255例患者的缺失數(shù)據(jù)均小于10%，使用SPSS 22.0中均值填充(序列均值)缺失值的方法，補(bǔ)全所有患者信息。

1.2.2 預(yù)測變量篩選

在納入的18個(gè)變量中,首先對(duì)各個(gè)變量的分布情況進(jìn)行分析，然后采用傳統(tǒng)的變量篩選方法即單變量方差分析，篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，再對(duì)變量進(jìn)行Logistic多元回歸分析。進(jìn)行單變量t檢驗(yàn)/卡方檢驗(yàn)，采用Weka 軟件將所有數(shù)值型變量轉(zhuǎn)為標(biāo)稱型變量,并計(jì)算各個(gè)變量信息增益率，將單變量分析與信息增益率相結(jié)合進(jìn)行變量篩選。

本文采用上述兩種方法進(jìn)行變量篩選，選用最優(yōu)變量建立前列腺癌診斷預(yù)測模型。

1.3 結(jié)局變量

納入的所有患者均行12針系統(tǒng)穿刺活檢術(shù)，以術(shù)后病理結(jié)果作為患者診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，若病理結(jié)果顯示為前列腺癌(惡性)則為陽性樣本，穿刺結(jié)果為前列腺增生(良性)則為陰性樣本。本文共納入255例樣本，其中陽性樣本85例，陰性樣本170例，用于建立模型。

2 構(gòu)建前列腺癌診斷預(yù)測模型

2.1 構(gòu)造樣本集

2.1.1 訓(xùn)練集和測試集

考慮到樣本量的限制，本文不再按比例單獨(dú)劃分訓(xùn)練集和測試集，而是采用十折交叉驗(yàn)證方法(10-fold cross-validation)[9]建立模型。所謂十折交叉驗(yàn)證就是每次將數(shù)據(jù)隨機(jī)分成10份，其中9份作為訓(xùn)練集，將余下的1份作為測試集。該過程重復(fù)進(jìn)行10次，可以有效提高模型的穩(wěn)定性和泛化能力，防止“過擬合”現(xiàn)象的出現(xiàn)。

2.1.2 驗(yàn)證集

為了更好地評(píng)價(jià)模型性能，本文引入驗(yàn)證集對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證集共包含75例樣本，為2019年1-6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院泌尿外科行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)的患者(變量納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同上)，其中陽性樣本26例，陰性樣本49例。

2.2 模型構(gòu)建方法

2.2.1 集成學(xué)習(xí)

集成學(xué)習(xí)(Ensemble Learning)[10]并不是一種單獨(dú)的機(jī)器學(xué)習(xí)算法,而是將多個(gè)單一的分類器組合在一起，使它們共同完成學(xué)習(xí)任務(wù),可以有效提高基分類器的泛化能力并解決過擬合問題。常見的集成學(xué)習(xí)方法有Bagging，Boosting和Stacking，本文主要采用Bagging方法。

Bagging(Bootstrap aggregating)[11]采用自助采樣法(Bootstrap)進(jìn)行多輪有放回抽樣，每輪從原始樣本集中抽取n個(gè)訓(xùn)練樣本，共進(jìn)行k輪抽取，得到k個(gè)訓(xùn)練集；每次使用1個(gè)訓(xùn)練集進(jìn)行建模，共得到k個(gè)模型，每個(gè)模型的重要性是相同的。對(duì)于分類問題，將k個(gè)模型結(jié)果采用投票的方式獲得最終分類結(jié)果；對(duì)于回歸問題，則計(jì)算上述k個(gè)模型的均值作為最后的結(jié)果。

2.2.2 樸素貝葉斯

樸素貝葉斯法(Naive Bayes)[12]是基于貝葉斯定理與特征條件獨(dú)立假設(shè)的分類方法。對(duì)于一個(gè)已知分類的待分類集合(訓(xùn)練樣本集)x={a1,a2,…,am}和有類別集合C={y1,y2,…,yn},統(tǒng)計(jì)各類別下各個(gè)特征屬性的條件概率估計(jì)公式為:

P=a1…m| y1…n

(4)

因各個(gè)特征屬性是相互獨(dú)立的，故得到最終的樸素貝葉斯公式為：

(5)

樸素貝葉斯對(duì)小規(guī)模的數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好，對(duì)缺失數(shù)據(jù)不太敏感，算法比較簡單，用于本文的數(shù)據(jù)較為合適。

3 結(jié)果與分析

3.1 變量篩選結(jié)果及分析

對(duì)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的255例樣本進(jìn)行單因素分析，可知有10個(gè)變量有顯著性意義。變量分布情況及顯著性見表1。其中前列腺癌組與前列腺增生組的年齡、體重、tPSA、fPSA 、f/tPSA、PSAD、PV、ALP、夜尿頻次及MRI檢查均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.1.1 多因素Logistic分析

將上述10個(gè)指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，經(jīng)篩選后，年齡、tPSA、游離PSA百分比、前列腺體積、體重5個(gè)指標(biāo)被納入(表2)。其中年齡、tPSA和體重都是危險(xiǎn)因素，tPSA每提高一個(gè)單位水平，患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)提高1.067倍。各個(gè)指標(biāo)的ROC曲線如圖1所示。其中tPSA在所有指標(biāo)中最有診斷意義，游離PSA百分比次之。

表1 前列腺癌與前列腺增生變量分布及差異性比較

注：t/2為t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)對(duì)應(yīng)的t值或2值

表2 多因素Logistic分析結(jié)果

注：B表示系數(shù)；Wald為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)自變量對(duì)因變量是否有影響；Exp(B)代表OR值

圖1 Logistic回歸各指標(biāo)ROC曲線

3.1.2 信息增益率分析

使用Weka中變量選擇模塊計(jì)算各個(gè)變量信息增益率，屬性評(píng)估器(Attribute Evaluator)選擇InfoGainAttributeEval，查找算法(Search Method)選擇Ranker。各變量信息增益率如表3所示。其中數(shù)值型變量無需變量劃分。綜合顯著性分析和變量重要性分析，將P<0.05且信息增益率>0.02作為納入標(biāo)準(zhǔn)，年齡、tPSA、fPSA、游離PSA百分比、PSAD、前列腺體積、體重、夜尿頻次、ALP及MRI10個(gè)變量被納入，而吸煙、飲酒、排尿困難、血尿、血脂、血糖、血壓、尿急尿痛等8個(gè)變量被排除。

表3 變量類型、劃分及重要性排序

3.2 模型結(jié)果分析

為進(jìn)一步提高模型性能，采用十折交叉驗(yàn)證劃分訓(xùn)練集和測試集，運(yùn)用集成學(xué)習(xí)的方法選取隨機(jī)森林、Bagging 集成樸素貝葉斯、支持向量機(jī)(Support Vector Machine,SVM)及Logistic等基分類器,構(gòu)建前列腺癌診斷模型。

為驗(yàn)證不同算法及不同變量構(gòu)建的模型性能，采用Precision、Recall、F值及AUC共[13]4個(gè)指標(biāo)對(duì)診斷預(yù)測模型進(jìn)行評(píng)價(jià)與比較的結(jié)果，如表4所示。

由表4可知，4種算法構(gòu)建的模型性能因變量篩選方式不同略有差異。在使用信息增益率篩選方式建立的模型中，Naive Bayes模型AUC最高，為0.826；RF的Precision值最大，達(dá)到0.839；在應(yīng)用Logistic篩選變量建模中，RF的AUC和Precision均為最高，分別是0.743和0.823；4種算法在應(yīng)用信息增益率篩選變量建立的模型性能均優(yōu)于應(yīng)用Logistic篩選變量的模型性能。

表4 2種變量篩選方式、4種集成學(xué)習(xí)模型結(jié)果比較

3.3 模型驗(yàn)證

應(yīng)用信息增益率篩選的變量構(gòu)建的模型性能更佳。為進(jìn)一步驗(yàn)證模型性能，將模型應(yīng)用于臨床研究，采用相同的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)收集75例患者(陽性26例，陰性49例)作為驗(yàn)證集，采用4種算法應(yīng)用相同的參數(shù)進(jìn)行模型性能評(píng)估，結(jié)果見表5。其中Naive Bayes算法的AUC值最大(AUC=0.797，Precision=0.764)，RF的Precision最高，而AUC值最低(Precision=0.791，AUC=0.610)。兩種算法的ROC曲線及混淆矩陣分別如圖2和表6所示，圖2分別表示Naive Bayes算法ROC曲線和RF算法ROC曲線。由表6可知，RF算法對(duì)于陰性的預(yù)測更準(zhǔn)確，49例陰性樣本全部預(yù)測正確，可避免不必要的穿刺活檢；而Naive Bayes算法對(duì)于陽性樣本的預(yù)測效果較好，26例中有21例預(yù)測正確，準(zhǔn)確率達(dá)80.7%。故在將模型應(yīng)用于臨床時(shí)，應(yīng)該綜合考慮多個(gè)模型的結(jié)果，以達(dá)到最好的術(shù)前診斷效果。

表5 4種算法驗(yàn)證集模型性能

圖2 兩種算法ROC曲線

表6 兩種算法混淆矩陣

4 討論

近年來，我國的前列腺癌發(fā)病率逐年升高。在綜合考慮患者的基本信息、癥狀、體征、化驗(yàn)及檢查結(jié)果后，對(duì)穿刺結(jié)局進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測能夠有效減輕患者身體及經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。面對(duì)龐大的臨床信息量，變量篩選方式的選擇是研究面臨的主要問題之一。本文發(fā)現(xiàn)信息增益率篩選出的變量較Logistics更為科學(xué)合理。Logistics分析顯示，年齡、tPSA是前列腺的相關(guān)危險(xiǎn)因素，而前列腺體積則為前列腺癌的保護(hù)因素，此結(jié)論與近些年的研究結(jié)果一致[14]。但Logistic分析舍棄了許多有價(jià)值的變量，PSA密度[15]、MRI檢查等重要的參考指標(biāo)并沒有被納入，容易造成臨床醫(yī)生對(duì)患者重要信息的忽視。

信息增益率篩選方式，不僅能夠?qū)Σ煌兞康闹匾潭冗M(jìn)行排序，而且能夠根據(jù)實(shí)際情況設(shè)計(jì)閾值，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加貼近臨床。PSA相關(guān)指標(biāo)是重要性最高的幾種變量，應(yīng)在診斷時(shí)優(yōu)先考慮；前列腺體積、體重、MRI檢查在重要性方面次之。雖然夜尿頻次、ALP水平僅對(duì)診斷的參考價(jià)值較小，但仍然不容忽視。其中，夜尿頻次增加是前列腺癌患者的早期臨床表現(xiàn)之一，ALP升高為存在骨轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，因此可以間接反應(yīng)患者是否存在前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。雖然高血壓、高血脂以及糖尿病等代謝綜合征的存在會(huì)增加前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但本文中未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有待進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的研究。

本文對(duì)Losgistic多因素分析與機(jī)器學(xué)習(xí)算法的橫向?qū)Ρ龋C明機(jī)器學(xué)習(xí)算法具有較準(zhǔn)確的預(yù)測效果。不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法間的縱向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)，雖然不同算法之間均具有良好的效果，但以ROC曲線下面積為標(biāo)準(zhǔn)。樸素貝葉斯的預(yù)測效果最好，而以基于精準(zhǔn)率與召回率的F值為標(biāo)準(zhǔn)，則隨機(jī)森林效果最佳。除了進(jìn)行更加全面的對(duì)比之外，還對(duì)建立的模型進(jìn)行了臨床驗(yàn)證，以較為準(zhǔn)確的樸素貝葉斯算法及隨機(jī)森林算法為例，結(jié)果證明兩種模型均具有良好的臨床應(yīng)用潛能但隨機(jī)森林的預(yù)測結(jié)果更加準(zhǔn)確。但是，本文仍存在以下不足：患者臨床信息的缺失，未考慮存在患者穿刺結(jié)果為假陰性可能、樣本量較小等。綜上所述，機(jī)器學(xué)習(xí)算法在前列腺癌的診斷中具備較高的準(zhǔn)確率，但其臨床應(yīng)用尚待進(jìn)一步研究。