徐 晗，張媛媛，寇俊萍*

(1中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理與中醫(yī)藥系，南京 211198；2江蘇省中藥評價(jià)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京 211198)

胃腸道出血典型臨床表現(xiàn)是便血，其中一半的患者會出現(xiàn)貧血和血液動力學(xué)改變。隨著人口老齡化及各種藥物的廣泛應(yīng)用，胃腸道出血發(fā)病率有所上升，30歲以后發(fā)病率增加200倍。胃腸道出血作為最常見的急癥之一，10萬胃腸道出血患者中約20～35人需要住院治療，住院期間出血發(fā)生率急增至23.1%，病死率為2.5%～3.9%，1年后再出血率為13%～19%[1-3]。

藥物口服經(jīng)胃腸道吸收后在全身發(fā)揮作用，或直接作用于胃腸道，因而藥物最易引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)。藥物損傷胃腸道黏膜及血管，或使凝血機(jī)制發(fā)生障礙從而引起出血，藥物所致出血是引起胃腸道出血的常見原因，常見的藥物有非甾體抗炎藥、抗血栓藥、化療藥、抗菌藥等，其中非甾體抗炎藥引發(fā)的胃腸道出血占一半以上，目前臨床尚缺乏改善藥源性胃腸道出血的有效方法。本文綜述了近5年國內(nèi)外對藥物引發(fā)胃腸道出血的研究進(jìn)展，以期為藥源性胃腸道出血的防治提供參考依據(jù)和線索。

1.1 非甾體抗炎藥誘發(fā)的胃腸道出血

非甾體抗炎藥(NSAID)是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，超過3 000萬人每天服用NSAID，但胃腸道副反應(yīng)多，尤以胃腸道出血和穿孔為嚴(yán)重。長期使用NSAID，環(huán)氧合酶(COX)的合成被抑制，導(dǎo)致前列腺素生成減少，從而對胃腸黏膜造成損傷[4]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，4 728名服用NSAID的60歲以上老年患者，其中928名患者出現(xiàn)胃腸道出血(19.6%)，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，許多因素與NSAID引起的胃腸道出血有關(guān)，消化性潰瘍病史(OR=4.068)、心腦血管疾病病史(OR=1.476)、糖尿病病史(OR=1.408)、與抗血小板藥物聯(lián)用(OR=3.106)、幽門螺桿菌感染(OR=1.312)是最重要的危險(xiǎn)因素[5]。腸內(nèi)窺鏡評估402例腸道出血個(gè)體中，49例被診斷為由NSAID引起。NSAID引起腸病患者的再出血率為20.4%，平均持續(xù)時(shí)間為23.4個(gè)月，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲以上、未使用黏膜保護(hù)劑是引起再出血的危險(xiǎn)因素[6]。長期低劑量阿司匹林(LDA，75～325 mg/d)的患者一年內(nèi)胃腸道出血發(fā)生率顯著高于對照組(HR=2.75，95%CI=2.066～3.65)[7]；LDA顯著增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.4，95%CI=1.2～1.7)，在治療前兩個(gè)月胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)最高，停用LDA的患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(RR=0.71，95%CI=0.42～1.2)，LDA與其他非甾體抗炎藥、氯吡格雷和選擇性血清素再攝取抑制劑聯(lián)用增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。通過分析3 785例胃腸道出血的患者，其中901例(23.80%)患者最近(<30 d)服用NSAID，包括高劑量阿司匹林(>500 mg/d)，服用NSAID的患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=4.86，95%CI=4.32～5.46)[9]。通過隨訪295例服用LDA致胃腸道出血患者，隨訪時(shí)間為5年，其中39例患者被確診患有復(fù)發(fā)性胃腸道出血，與停用LDA患者相比，繼續(xù)服用LDA致復(fù)發(fā)性胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍(SHR=2.76，95%CI=1.26～6.07)，但同時(shí)顯著降低嚴(yán)重心血管事件發(fā)生率(SHR=0.33，95%CI=0.17～0.63)[10]。細(xì)胞色素P450 2C9酶(CYP2C9)是NSAID重要的代謝酶，CYP2C9基因具有多態(tài)性，研究發(fā)現(xiàn)，與攜帶CYP2C9*2的個(gè)體相比，攜帶CYP2C9*3基因型的個(gè)體服用NSAID更易發(fā)生胃腸道出血，CYP2C9*3基因突變時(shí)NSAID相關(guān)胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加，而CYP2C9*2基因突變沒有這種效應(yīng)。對于CYP2C9*3基因突變的個(gè)體應(yīng)合理調(diào)整用藥劑量，降低胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)常用于減輕NSAID引起的胃十二指腸損傷，它降低LDA上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.27，95%CI=0.16～0.43)[12]，但是可以通過改變腸道微生物群加重阿司匹林誘導(dǎo)的小腸出血[13]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，雙氯芬酸(4 mg/kg，14 d)通過下調(diào)occludin表達(dá)破壞大鼠腸道上皮屏障，隨后通過激活TLR-4/MyD88/NF-κB信號通路上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)﹑白介素-1β(IL-1β)等炎癥因子水平和髓過氧化物酶(MPO)活性引起回腸黏膜出血等病理損傷[14]。吲哚美辛(200 μmol/L)通過上調(diào)pVHL表達(dá)，促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hif-1α)降解誘導(dǎo)小腸隱窩上皮細(xì)胞(IEC6)細(xì)胞活力下降；小鼠經(jīng)口給予吲哚美辛(10 mg/kg，3 d)通過誘導(dǎo)pVHL表達(dá)增加介導(dǎo)Hif-1α降解，引起小鼠小腸出血等病理學(xué)損傷[15]，并抑制小腸遠(yuǎn)端區(qū)域的收縮活動，對腸組織的損傷依賴于膽汁分泌，并能促進(jìn)腸球菌的過度生長[16-17]。洛索洛芬鈉(60 mg/kg，5 d)引起大鼠空腸和回腸出血性病變，谷氨酸鈉促進(jìn)VEGF的表達(dá)和血管生成，改善洛索洛芬鈉引起的小腸損傷[18]。阿司匹林(200 mg/kg，5 d)通過下調(diào)COX-1/2表達(dá)抑制PGE2生成，抑制β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制小腸上皮細(xì)胞增殖和分化，導(dǎo)致小腸組織緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)降低，破壞小鼠腸道屏障，引起小腸黏膜損傷；瑞巴派特(rebamipide)可改善腸道屏障結(jié)構(gòu)，促進(jìn)小腸上皮細(xì)胞再生，降低COX-2表達(dá)和β-catenin積累改善阿司匹林誘導(dǎo)腸黏膜損傷出血[19]。

1.2 抗血栓藥誘發(fā)的胃腸道出血

1.2.1 口服抗凝血藥誘發(fā)的胃腸道出血 口服抗凝血藥(OACs)通過影響凝血過程不同環(huán)節(jié)，阻止血液凝固，可用于預(yù)防腦卒中或其他血栓性疾病，但可誘發(fā)原有胃十二指腸潰瘍出血，還可直接導(dǎo)致胃腸黏膜出血。胃腸道出血是接受維生素K拮抗劑(VKA)治療的常見并發(fā)癥，每年發(fā)生率高達(dá)4%～8%，根據(jù)胃腸道出血的嚴(yán)重程度患者可能需要臨時(shí)或永久停藥。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道出血后1周恢復(fù)VKA用藥出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.5，95% CI=1.4～4.5)，恢復(fù)用藥的最佳時(shí)期在3～6周[20]。

與傳統(tǒng)VKA相比，新型口服抗凝藥(NOACs)直接抑制凝血因子而發(fā)揮抗凝作用。通過隨訪742名服用達(dá)比加群酯(110 mg/d)的65歲以上非瓣膜性心房顫動(NVAF)患者，平均隨訪時(shí)間為1.8年，胃腸道出血發(fā)生率為0.75%[21]。試驗(yàn)納入143例同時(shí)服用利伐沙班與地爾硫的NVAF患者作為病例組，中位隨訪時(shí)間12.4個(gè)月；納入143例服用利伐沙班的NVAF患者作為對照組，隨訪時(shí)間16.5個(gè)月，病例組胃腸道出血發(fā)生率為23.1%，對照組胃腸道出血發(fā)生率為28%，說明使用地爾硫不增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，與VKA相比，使用NOACs治療房顫(AF)患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加2倍(HR=2.63，95%CI:1.50～4.62)，進(jìn)一步分析可知增加的出血風(fēng)險(xiǎn)僅限于女性[23]。服用華法林的153例患者胃腸道出血發(fā)生率8%；服用利伐沙班(>10 mg/d)的147例患者胃腸道出血發(fā)生率9.8%[24]。達(dá)比加群酯引發(fā)(150 mg，每天2次)胃腸道出血的發(fā)生率較華法林高(1.56%vs1.07%；P=0.001，RR=1.48，95%CI=1.18～1.85)，劑量減半后胃腸出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低(1.56%vs1.15%)，此時(shí)與華法林相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。通過分析患有NVAF的老年患者，與華法林相比，達(dá)比加群酯增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.28，95%CI=1.14～1.44)[26]。

實(shí)驗(yàn)研究表明，華法林(3.5 mg/L，30 d)上調(diào)髓過氧化物酶(MPO)、丙二醛(MDA)水平，下調(diào)過氧化物歧化酶(SOD)誘導(dǎo)腸道氧化應(yīng)激損傷；上調(diào)促炎因子IFN-γ、IL-17水平誘導(dǎo)大鼠腸組織白細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)；抑制腸系膜淋巴結(jié)細(xì)胞增殖，引起腸出血[27]。

1.2.2 抗血小板聚集藥誘發(fā)的胃腸道出血 抗血小板聚集是血栓栓塞性疾病防治的重要措施，臨床常采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行雙重抗血小板治療(DAPT)，由抗血小板藥引發(fā)的胃腸道出血臨床常見。隨訪549例服用P2Y12抑制劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，其中氯吡格雷致胃腸道出血發(fā)生率最高(PRR=4.56，95% CI:4.34～4.78)[28]。在中國人群中，與阿司匹林單獨(dú)用藥相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥能降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.55，95% CI=0.34～0.89)且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[29]。

急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者推薦使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或其他抗血小板藥物進(jìn)行抗血栓治療。被診斷為心房顫動(AF)的個(gè)體在ACS或PCI后推薦使用OACs與DAPT進(jìn)行三重抗栓治療(TT)。研究發(fā)現(xiàn)，與服用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行單獨(dú)抗血小板治療相比，DAPT(ARR=3.13，95%CI=2.64～3.72)和TT(ARR=4.85，95%CI=1.51～15.57)治療的患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[30]。胃腸道出血是冠狀動脈疾病(CAD)患者服用抗血栓藥物最常見的并發(fā)癥。通過分析有胃腸道出血癥狀的716例CAD患者，與接受阿司匹林進(jìn)行單抗治療的CAD患者相比，TT在90 d和180 d病死率顯著增加[31]。通過分析2 528例患有胃腸出血的個(gè)體，其中917例個(gè)體服用抗凝或抗血小板藥進(jìn)行抗血栓治療，與未接受抗血栓藥治療的對照組相比，抗血小板藥會增加個(gè)體胃腸道再出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。

新近實(shí)驗(yàn)研究顯示，阿司匹林通過抑制血栓素A2(TXA2)的合成，抑制血小板活化，導(dǎo)致原有潰瘍出血[33]。ADP受體拮抗劑氯吡格雷(2、10 mg/kg，4 d)通過抑制VEGF-VEGFR-ERK信號通路，降低VEGF表達(dá)水平抑制潰瘍組織血管生長并延緩潰瘍的修復(fù)；氯吡格雷(1×10-6mol/L)抑制VEGF-VEGFR-ERK信號通路抑制HUVEC增殖[34]。替卡格雷(10、20 mg/kg，7 d)通過抑制VEGF-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制血管生成從而增加大鼠實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍面積，延緩胃潰瘍愈合[35]。

1.3 化療藥誘發(fā)的胃腸道出血

化療藥通常劑量大且療程長，對胃腸道的損傷十分常見。達(dá)沙替尼(dasatinib)治療慢性粒細(xì)胞白血病患者(CML)出現(xiàn)出血性結(jié)腸炎不良反應(yīng)事件[36]；通過ROCK途徑磷酸化MLC，激活myosin Ⅱ活性誘導(dǎo)F-actin結(jié)構(gòu)發(fā)生聚合現(xiàn)象，引發(fā)小腸出血[37]。通過隨訪接受伊布替尼治療的111例套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者，中位隨訪時(shí)間為26.7個(gè)月，其中最常見的血液學(xué)不良事件是血小板減少(22%)和貧血(18%)[38]。血管生成抑制劑貝伐單抗治療大腸癌患者期間出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(RR=1.96，95%CI=1.27～3.02)[39-40]。據(jù)報(bào)道，依維莫司和瑞格非尼治療期間出現(xiàn)胃腸道出血[41-43]。

實(shí)驗(yàn)研究顯示，甲氨蝶呤(MTX，20 mg/kg，4 d)通過降低SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性和上調(diào)MDA水平誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)及活化NF-κB/p65引起大鼠嚴(yán)重腸組織病理學(xué)損傷，包括腸黏膜糜爛﹑炎性細(xì)胞浸潤﹑壞死和出血[44]。與野生鼠相比，MTX(40 mg/kg，4 d)破壞TLR2 KO鼠腸上皮屏障完整性，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶mRNA表達(dá)，誘導(dǎo)腸組織細(xì)胞凋亡增加。TLR2介導(dǎo)p-gp外排MTX以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和減輕藥物毒性。缺乏TLR2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)加重MTX誘導(dǎo)小腸損傷可能與p-gp活性和表達(dá)降低有關(guān)[45]。5-氟尿嘧啶(5-FU，250 mg/kg，3 d)顯著上調(diào)CXCL4表達(dá)，CXCR3是CXCL4的功能性受體，與野生鼠相比，5-FU誘導(dǎo)的CXCR3 KO鼠小腸組織細(xì)胞凋亡減少，CXCL4通過與CXCR3結(jié)合誘導(dǎo)p38-MAPK激活，從而誘導(dǎo)p53和Bax表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡[46]。順鉑(CDDP，10 mg/kg，1 d)降低小鼠緊密連接蛋白ZO-1和occludin表達(dá)破壞腸道通透性，通過活化NF-κB和ERK1/2上調(diào)TNF-α、MPO等炎癥因子水平從而促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)，引起腸道損傷[47]。

1.4 抗菌藥誘發(fā)的胃腸道出血

抗菌藥對胃腸黏膜直接造成損傷，多種抗菌藥物均能誘發(fā)胃腸道出血。β-內(nèi)酰胺類抗生素引起胃腸道出血的作用機(jī)制是通過抑制腸道內(nèi)產(chǎn)生維生素K的菌群，導(dǎo)致維生素K缺乏，阻斷維生素K依賴性凝血過程，進(jìn)而引發(fā)胃腸道出血。肺炎患者接受靜脈滴注頭孢哌酮(4.5 g，每天2次，7 d)治療時(shí)出現(xiàn)上消化道出血，停用頭孢哌酮并接受維生素K1(40 mg，3 d)治療后凝血功能改善，血腫消失[48]。糖尿病患者接受頭孢拉定(2 g，5 d)治療時(shí)上消化道出血，停用頭孢拉定并接受維生素K(10 mg，1 d)治療后凝血功能改善[49]。頭孢曲松(100 mg/kg，21 d)降低新生小鼠腸道組織ZO-1表達(dá)，上調(diào)Muc2表達(dá)損傷腸道屏障；降低總細(xì)菌濃度但升高細(xì)菌豐富度和多樣性，干預(yù)腸道菌群的構(gòu)建[50]。磺胺類藥物甲氧芐氨嘧啶(TMP)與磺胺甲唑(SMZ)聯(lián)用引起患者維生素K缺乏，阻斷維生素K依賴性凝血過程，進(jìn)而引發(fā)胃腸道出血，接受維生素K(10 mg，2 d)治療后凝血功能改善[51]。氟喹諾酮屬于喹諾酮類抗菌藥，研究發(fā)現(xiàn)它顯著增加個(gè)體胃腸穿孔發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.9，95%CI=1.34～1.59)，在70歲以上及男性患者中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[52]。

1.5 其 他

患者因服用抗抑郁藥5-羥色胺再攝取抑制劑發(fā)生胃腸道出血的概率為0.31[53]，可能是通過抑制血小板聚集引發(fā)出血[54]。使用皮固醇住院患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加40%(OR=1.43,95%CI=1.22～1.66)[55]。免疫抑制劑通過抑制潰瘍愈合誘發(fā)消化道出血(OR=5.83，P=0.03)[56]。成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF2，5×108pfu)與戊聚糖聚硫酸鈉(PPS，60 mg/kg，7 d)聯(lián)用增加小鼠小腸血管滲漏性，引發(fā)腸出血，血管生成素-1(Ang-1，5×108pfu)可預(yù)防并發(fā)癥[57]。霉芬酸酯(5～100 μmol/L，3 d)可能通過誘導(dǎo)MLC2的磷酸化和破壞ZO-1、occludin結(jié)構(gòu)從而降低跨上皮細(xì)胞電阻值，破壞Caco-2上皮細(xì)胞屏障引起腸損傷[58]。

2 總結(jié)與展望

上述研究顯示，臨床應(yīng)用非甾體抗炎藥、抗血栓藥、化療藥、抗菌藥等可引起嚴(yán)重的胃腸道出血，多條信號途徑參與其病理機(jī)制，包括激活線粒體應(yīng)激、激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、激活NF-κB通路、激活ROS產(chǎn)生、促進(jìn)細(xì)胞骨架重構(gòu)、抑制VEGF生成、抑制TXA2合成、抑制維生素K合成等(圖1)。目前報(bào)道的藥源性胃腸道出血所涉及的關(guān)鍵分子有VEGF、COX1/2、NF-κB、ROCK、MLC等，有望成為藥源性胃腸道出血防治的潛在靶標(biāo)。

與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥增加胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體年齡、性別、基因差異、用藥劑量、幽門螺桿菌感染、消化性潰瘍等病史都是影響胃腸道出血的危險(xiǎn)因素(表1)。大多數(shù)胃腸道出血需停藥并給予治療，但恢復(fù)用藥會增加胃腸道再出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床實(shí)踐中應(yīng)該正確評估胃腸道出血相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，為患者帶來更大的獲益。質(zhì)子泵抑制劑常用于減輕非甾體抗炎及抗血小板藥引起的胃十二指腸損傷，但是它可以加重阿司匹林誘導(dǎo)的小腸出血。目前臨床尚缺乏對于藥物引發(fā)胃腸道出血的有效防治辦法，因此從臨床應(yīng)用的具有止血、屏障保護(hù)和調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的中成藥制劑及其有效成分中，開發(fā)出防治胃腸道出血的藥物或先導(dǎo)化合物，具有廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步深入研究。

表1 藥物引起胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)因素及作用機(jī)制

藥 物風(fēng)險(xiǎn)因素作用機(jī)制參考文獻(xiàn)非甾體抗炎藥消化性潰瘍病史,心腦血管病史,糖尿病史,與抗血小板藥聯(lián)用,幽門螺桿菌感染[5]阿司匹林年齡,未使用黏膜保護(hù)劑[6]CYP2C9?3基因突變[11]與其他非甾體抗炎藥、氯吡格雷合用恢復(fù)用藥[8]下調(diào)COX-1/2;抑制β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[10]雙氯芬酸抑制血栓素A2的合成[19]TLR4-MyD88-NF-κB信號通路[33]吲哚美辛上調(diào)pVHL表達(dá)促進(jìn)hif-1α降解[14]達(dá)比加群酯[15]華法林年齡,性別,劑量上調(diào)MPO,MDA,下調(diào)SOD[21,23,25,27]氯吡格雷與抗血栓藥聯(lián)用VEGF-VEGFR-ERK信號通路[30-32]達(dá)沙替尼激活ROCK/MLC[34]甲氨蝶呤下調(diào)SOD,上調(diào)MDA[37]5-氟尿嘧啶上調(diào)CXCL4表達(dá);誘導(dǎo)p38-MAPK激活[46]順鉑下調(diào)ZO-1,Occuludin表達(dá);活化NF-κB,ERK1/2[47]