陳俊

【摘要】 目的：探討新生兒狼瘡綜合征（NLS）的病因、機(jī)制、臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查和治療方案。方法：總結(jié)分析2例NLS患兒和母親的臨床診治經(jīng)過(guò)，檢測(cè)母親和患兒的抗核抗體，并予出院后隨訪(fǎng)，跟蹤其疾病發(fā)展方向及變化情況。結(jié)果：第1例患兒母親有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史12年，有遺傳背景，患兒出生后反復(fù)消化道出血、粒細(xì)胞減少、乳酸高、膽汁淤積，TPO升高，SSA抗體/抗Ro52抗體均（+），考慮新生兒狼瘡綜合征。第2例患兒母親及姐姐有皮膚角化相關(guān)病史，患兒出生后皮膚干燥、乳頭皸裂，反復(fù)消化道出血、發(fā)熱、血小板減少、心率慢，TPO升高，SSA抗體、抗Ro52抗體均（+），診斷新生兒自身免疫性疾病，狼瘡綜合征可能。這2例患兒均給予激素治療后，病情好轉(zhuǎn)出院，出院后口服強(qiáng)的松治療。第1例患兒在隨訪(fǎng)過(guò)程中失聯(lián)，第2例患兒目前出生6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)征象。結(jié)論：NLS是自身免疫疾病，NLS臨床表現(xiàn)有皮疹、發(fā)熱、血液系統(tǒng)改變、心臟損害、肝損害、腎損害等多臟器損傷，臨床表現(xiàn)不盡相同，累及血液系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)時(shí)，予惠爾血、輸血、正性心肌收縮力等對(duì)癥處理，效果不理想，僅激素治療有效;NLS在隨訪(fǎng)過(guò)程中，抗核抗體譜發(fā)生變化，可出現(xiàn)特異性抗體，日后可發(fā)展為結(jié)締組織性疾病，此類(lèi)患兒長(zhǎng)期隨訪(fǎng)有重要的意義，需密切隨訪(fǎng)至青春期，甚至成年。

【關(guān)鍵詞】 新生兒狼瘡綜合征; 自身免疫性疾病; 抗核抗體

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.26.082 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）26-0-03

新生兒狼瘡綜合征（neonatal lupus syndromes，NLS）是一種罕見(jiàn)的自身免疫性疾病，通常為獲得性?；加邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征或其他結(jié)締組織病的母親體內(nèi)帶有抗SSA和/或抗SSB抗體，在孕期通過(guò)胎盤(pán)輸入胎兒體內(nèi)，從而引起胎兒或新生兒多系統(tǒng)多臟器損害?，F(xiàn)將福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院新生兒科2例NLS報(bào)道如下。

1 病例介紹

患兒1，女，系G4P2，胎齡30+2周，胎膜早破13 h，產(chǎn)前胎心不穩(wěn)，波動(dòng)于70～140次/min，胎心基線(xiàn)平直，因“胎兒宮內(nèi)窘迫”行剖宮產(chǎn)出生。羊水清，臍帶繞頸7周、緊，胎盤(pán)粘連，胎膜無(wú)異常。出生體重1.1 kg。Apgar評(píng)分：3-6-8分。母親有“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”12年、“妊娠期糖尿病、妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥”及“左側(cè)卵巢囊腫”腹腔鏡手術(shù)病史，自然流產(chǎn)2次。體格檢查：反應(yīng)差，早產(chǎn)兒外貌，頭發(fā)細(xì)亂，前囟平，鼻翼扇動(dòng)，口唇青紫，雙側(cè)胸廓膨隆，三凹征陽(yáng)性，雙肺呼吸音弱，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音。腹部稍膨隆，肝右肋下1 cm，四肢蒼白，甲床發(fā)紺，肢端冰涼，毛細(xì)血管充盈時(shí)間4～5 s，雙上肢圍巾征陽(yáng)性，雙下肢肌張力弱，原始反射未引出。入院后予呼吸機(jī)輔助呼吸、抗感染、牛肺表面活性物質(zhì)及氨溴索促進(jìn)肺成熟、改善循環(huán)、鎮(zhèn)靜、預(yù)防出血、擴(kuò)容補(bǔ)液、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等處理。患兒出生第2天查抗核抗體譜12項(xiàng)均為陰性。出生后反復(fù)消化道出血，出生1個(gè)月后反復(fù)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少、貧血，予惠爾血皮下注射促粒細(xì)胞生成、輸血處理，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、血紅蛋白可短暫上升，停止注射后又減少，伴有乳酸增高（乳酸4.2～10.3 mmol/L）、膽汁淤積表現(xiàn)。復(fù)查抗核抗體譜12項(xiàng)提示抗SSA抗體（+）、抗Ro52抗體（+），余陰性;體液免疫：C3 0.452 g/L（↓），IgE/IgG/IgM/C4（-）;

甲狀腺功能：FT3 2.38 pmol/L（↓），TPO 60 IU/ml（↑），F(xiàn)T4/TSH（-）;肝功提示高直接膽紅素血癥、膽汁淤積：TBA 34.71 μmol/L（↑）、

DBIL 20.97 μmol/L（↑）、TBA 107.50 μmol/L（↑）、

r-GGT 282 U/L（↑），ALT、AST正常;心電圖：部分導(dǎo)聯(lián)T波改變，未見(jiàn)傳導(dǎo)阻滯;心臟彩超示卵圓孔未閉2～3 mm，三尖瓣少許反流。母親患“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”12年，有遺傳背景，患兒出生后反復(fù)消化道出血、粒細(xì)胞減少、乳酸高、膽汁淤積，TPO升高，SSA抗體/抗Ro52抗體均（+），考慮新生兒狼瘡綜合征。予地塞米松0.3 mg/（kg·d），分2次靜滴，治療1周，并間斷予惠爾血1 μg/（kg·d）皮下注射促粒細(xì)胞生成，粒細(xì)胞較前上升（白細(xì)胞計(jì)數(shù)由3.02×109/L上升至3.5×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)由0.83×109/L上升至2.05×109/L），改地塞米松

0.25 mg/（kg·d）靜滴治療5 d，患兒無(wú)再出血征象，地塞米松減量至0.15 mg/（kg·d），并予母乳/氨基酸配方奶喂養(yǎng)，6 d后改為強(qiáng)的松1/3片，1次/d，口服，10 d后改為強(qiáng)的松1/4片/次，1次/d，口服，并復(fù)查SSA抗體（-），抗Ro52抗體（±）;FT3/FT4/TSH（-），TPO 28.91 IU/ml;白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.12×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L，患兒生命體征穩(wěn)定，進(jìn)奶量、體重、頭圍、身長(zhǎng)正常增長(zhǎng)，4 d后（出生69 d）帶藥出院：強(qiáng)的松1/4片，隔日1次，口服1周，囑門(mén)診隨訪(fǎng)。

患兒2，男，系G2P2，胎齡41周，因母親“妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓”剖宮產(chǎn)出生，后羊水清，臍帶情況不詳，胎盤(pán)胎膜情況不詳，出生體重3.6 kg，Apgar評(píng)分：10-10-10分。出生后查臍帶血糖：13.1 mmol/L，足底血糖：10.6 mmol/L。母孕史：既往有妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓，否認(rèn)自身免疫病史（產(chǎn)后行抗核抗體12項(xiàng)及免疫5項(xiàng)、血沉均陰性），但從小有皮膚毛囊角化表現(xiàn)。家族史：姐姐有“魚(yú)鱗病”病史。查體足月兒外觀，乳頭皸裂（見(jiàn)圖1A）、全身皮膚干燥（見(jiàn)圖1B、圖1C），前囟平，三凹征陽(yáng)性，雙肺聞及中小水泡音。心率116次/min，律齊，心音低鈍，未聞及雜音，腹部膨隆，肝肋下2 cm，雙側(cè)陰囊皮膚薄，透光試驗(yàn)陽(yáng)性。右手六指畸形。四肢抖動(dòng)、肌張力高，擁抱反射存在。入院后予抗感染、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)心肌、鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持等處理。出生當(dāng)天查血小板、CRP正常，第2天復(fù)查PLT 103×109/L

（有下降趨勢(shì)），CRP 56.9 mg/L（↑），出生后3天出現(xiàn)反復(fù)消化道出血、發(fā)熱（37.6 ℃～38.7 ℃）、心率慢（HR 60～80次/min），予加強(qiáng)抗感染、多巴酚丁胺及腎上腺素正性肌力、營(yíng)養(yǎng)心肌等處理，上述癥狀無(wú)明顯改善。出生1周起四肢水腫，逐漸呈臘腸樣改變、非凹陷性（見(jiàn)圖1D）。查抗核抗體譜12項(xiàng)提示抗SSA抗體（+）、抗Ro52抗體（+），余陰性;體液免疫：C3 0.452 g/L（↓）、IgM 0.26 g/L

（↓），IgE/IgG/C4（-）;血沉（-）;RF（-）;細(xì)胞免疫：NK 2.37%（↓）;甲狀腺功能：FT3 2.2 pmol/L（↓），TPO 38.4 IU/ml（↑），F(xiàn)T4/TSH（-）;

心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)緩，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T改變;心臟彩超示三尖瓣少許反流。母親及姐姐有皮膚角化相關(guān)病史，患兒出生后皮膚干燥、乳頭皸裂，反復(fù)消化道出血、發(fā)熱、血小板減少、心率慢，TPO升高，SSA抗體、抗Ro52抗體均（+），診斷新生兒自身免疫性疾病，狼瘡綜合征可能。予地塞米松0.25 mg/（kg·d），分2次靜滴，治療1 d后，仍反復(fù)發(fā)熱不退，改地塞米松0.5 mg/（kg·d），治療2 d后熱退，繼續(xù)治療8 d，復(fù)查甲狀腺功能：FT3/FT4/TSH/TPO均（-），吃奶正常，無(wú)出血，水腫消退，地塞米松減量至

0.3 mg/（kg·d），患兒生命體征穩(wěn)定，皮膚稍干燥，乳頭無(wú)皸裂，無(wú)水腫，無(wú)出血征象，心率、血小板正常，3 d后出院（出生24 d），

出院帶藥：強(qiáng)的松2.5 mg，2次/d，口服，囑門(mén)診隨訪(fǎng)、避光，1周后減量至強(qiáng)的松2.5 mg，1次/d，口服，1周后復(fù)查抗核抗體譜：SSA抗體（-）、抗Ro52抗體（-）、抗雙鏈DNA抗體（±）;體液免疫C3/IgM/IgE/IgG/C4（-），減量至強(qiáng)的松2.5 mg，隔日1次，口服維持2個(gè)月。出生3個(gè)月時(shí)復(fù)查抗核抗體譜：SSA抗體（-）、抗Ro52抗體（-）、抗雙鏈DNA抗體（+）;體液免疫C3/IgM/IgE/IgG/C4（-），患兒無(wú)不適癥狀體征，予停藥，予門(mén)診定期復(fù)查。

圖1 患兒2皮膚表現(xiàn)

注：A示乳頭皸裂;B示足底皮膚干燥裂紋;C示雙手皮膚干燥脫屑;D示四肢水腫呈臘腸樣，非指壓凹陷性。

2 討論

新生兒狼瘡綜合征（neonatal lupus syndromes，NLS）是一種少見(jiàn)的獲得性自身免疫性疾病，其病理生理不僅限于新生兒期，而是涉及整個(gè)圍生期[1-3]。主要臨床表現(xiàn)為皮膚損害、心臟損害、血液系統(tǒng)異常、肝膽損傷等，腎臟損傷少見(jiàn)。

NLS是一種多系統(tǒng)累及疾病，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)系統(tǒng)：

（1）皮膚損害。我國(guó)NLS皮疹發(fā)生率為77.7%[4]，可表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑、鱗屑樣斑塊、干燥皸裂、水腫等，皮疹一般于出生時(shí)或出生后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，平均持續(xù)2個(gè)月左右，多數(shù)皮疹可自行消退，無(wú)須特殊處理，偶有皮膚色素沉著[5]。（2）心臟損害。主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯者，如Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，大多數(shù)要安裝永久性起搏器。另外，還可發(fā)生心律失常（主要是心動(dòng)過(guò)緩）、心肌病、房間隔缺損、室間隔缺損、卵圓孔未閉、心包積液、瓣膜病等。（3）血液系統(tǒng)?？杀憩F(xiàn)為粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少等。（4）肝膽系統(tǒng)。表現(xiàn)為肝酶升高、高膽紅素血癥、肝大、膽汁淤積等。（5）其他系統(tǒng)。腎臟較少累及;累及甲狀腺，出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎等。

目前，NLS并沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，確定NLS的條件為：（1）新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯，新生兒和/或母親抗SSA及抗RO52陽(yáng)性;（2）NLS相關(guān)皮膚損害，新生兒和/或母親抗SSA及抗RO52陽(yáng)性。符合（1）或（2）條件者，診斷NLS[7-9]。

大多數(shù)各種臨床表現(xiàn)可作為新生兒狼瘡綜合征表現(xiàn)之一，也可為其唯一表現(xiàn)[10-11]，臨床癥狀體征不盡相同，表現(xiàn)各異。案例1中，母親有明確家族史（“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”12年），有遺傳背景，患兒不是以皮疹主要表現(xiàn)，患病期間無(wú)皮損改變，而是表現(xiàn)為反復(fù)消化道出血、粒細(xì)胞減少、乳酸高、膽汁淤積，TPO升高，結(jié)合抗SSA及抗RO52均陽(yáng)性，可診斷NLS。案例2中，母親及姐姐有皮膚角化相關(guān)病史，患兒皮膚損害的形態(tài)表現(xiàn)為全身皮膚干燥皸裂、非凹陷性水腫并逐漸呈臘腸樣改變，無(wú)鱗屑樣皮疹，伴有反復(fù)消化道出血、發(fā)熱、血小板減少、心率慢，TPO升高，抗SSA及抗RO52均陽(yáng)性，因出生第2天患兒查抗核抗體譜12項(xiàng)均為陰性（但也不能排除假陰性可能），且發(fā)現(xiàn)患兒抗SSA及抗RO52陽(yáng)性時(shí)，母親同期查抗核抗體譜12項(xiàng)為陰性，故此例診斷新生兒自身免疫性疾病，狼瘡綜合征可能（此例尚不能確診新生兒狼瘡綜合征）;另外，有一個(gè)現(xiàn)象值得注意，在隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，出生1個(gè)月余時(shí)，抗SSA及抗RO52均陽(yáng)性轉(zhuǎn)變性陰性，抗雙鏈DNA抗體陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性（此抗體在SLE中特異性較高），說(shuō)明此例患兒出生時(shí)可能為未分化的結(jié)締組織病，日后轉(zhuǎn)變?yōu)镾LE的可能性大。案例1在隨訪(fǎng)過(guò)程中失聯(lián)，案例2目前出生6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)征象。

在治療方面，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為皮膚損害和其他非心臟損害是暫時(shí)的，生后6個(gè)月后隨著體內(nèi)抗體的消失[12-13]，上述癥狀逐漸消退，主要還是以對(duì)癥處理為主，皮損應(yīng)注意避光。如有累及血液系統(tǒng)及內(nèi)臟損害明顯者，可予糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、輸血等處理。如有嚴(yán)重心臟傳導(dǎo)阻滯者，易并發(fā)心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率高，需安裝永久性起搏器[14]。此次2個(gè)案例均嚴(yán)重累及血液系統(tǒng)，其中案例2累及心臟（心動(dòng)過(guò)緩，予正性心肌收縮力及營(yíng)養(yǎng)心肌治療效果不明顯）、發(fā)熱不退，予地塞米松治療后效果良好，癥狀體征均消退，均治愈出院。

多數(shù)NLS預(yù)后良好，有文獻(xiàn)表明NLS患兒在兒童期后存在結(jié)締組織性疾病的可能，如慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（橋本氏甲狀腺炎）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[15-18]。故此類(lèi)患兒長(zhǎng)期隨訪(fǎng)有重要的意義，需密切隨訪(fǎng)至青春期、甚至成年。

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（收稿日期：2019-04-25） （本文編輯：馬竹君）