安瑞肖,劉振坤,喬明濤,方 彬,王美玲,宮鐵鋒,胡云朋,何 盼

(涿州市醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科；2.呼吸內(nèi)科；3.急診科,河北涿州 072750)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫，常發(fā)于中老年人，COPD患者若得不到及時(shí)的救治極易發(fā)展成為呼吸衰竭，嚴(yán)重危害患者的生命健康[1]。目前治療中重度COPD的方法為無創(chuàng)正壓通氣，其中雙水平正壓通氣(BiPAP)是較為常用的一種，其可以幫助患者改善血?dú)庵笜?biāo)，但其對(duì)部分患者仍然無效，并且具有較高的病死率[2]。納洛酮(NLX)是一種嗎啡受體拮抗劑，可用于解除呼吸抑制，近年來有研究發(fā)現(xiàn)使用NLX可提高BiPAP的臨床療效，但相關(guān)研究極少[3]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，在COPD的急性加重期明顯升高，可用于判斷療效[4]。降鈣素原(PCT)在機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)急劇升高，可作為全身嚴(yán)重感染的觀察指標(biāo)[5]?？死霞?xì)胞蛋白16(CC16)主要由Clara細(xì)胞分泌，Clara細(xì)胞作為一種上皮細(xì)胞主要存在于吸氣管，肺損傷會(huì)引起Clara細(xì)胞分泌的CC16減少，可用于評(píng)價(jià)肺損傷程度[6]。本次研究使用前瞻性研究方法，探究BiPAP聯(lián)合NLX對(duì)中重度COPD患者穩(wěn)定期的療效以及肺功能的影響，檢測(cè)并分析患者血清CRP 、PCT以及CC16的變化，分析預(yù)后，為COPD的治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月至2018年3月在本院接受治療的中重度COPD患者140例作為研究對(duì)象，男79例，女61例，年齡41～75歲。將以上患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組兩組，對(duì)照組70例，男40例，女30例，平均年齡(59.32±4.05)歲；觀察組70例，男39例，女31例，平均年齡(58.94±4.11)歲。兩組的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)符合中重度COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)資料完整；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中途退出治療；(2)合并嚴(yán)重呼吸衰竭的患者；(3)合并嚴(yán)重心血管疾病；(4)合并肝腎功能異常；(5)合并其他部位感染；(6)合并惡性腫瘤；(7)入組3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑治療；(8)合并BiPAP或NLX禁忌癥的患者。

1.3方法

1.3.1治療方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括祛痰平喘，糾正酸堿、電解質(zhì)平衡，抗感染治療等。對(duì)照組使用BiPAP治療，BiPAP呼吸機(jī)(767P)由飛利浦公司生產(chǎn)。使用S/T模式，參數(shù)如下：呼吸頻率為12～15次/min，氧流量為4～7 L/min，吸氣壓力為3～7 cm H2O，呼氣壓力為8～24 cmH2O。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合NLX(北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055758)治療，靜脈注射，每次4 mg，滴速為30滴/min，每日1次。兩組均治療7～14 d，根據(jù)病情穩(wěn)定情況撤掉呼吸機(jī)。

1.3.2觀察指標(biāo)

1.3.2.1臨床療效 本次臨床療效的判斷方法如下[7]，分別在患者的治療前后檢測(cè)血?dú)庵笜?biāo)：氧分壓(PaO2)及二氧化碳分壓(PaCO2)，具體判斷結(jié)果如下，顯效：患者氣短、喘息、咳嗽咳痰等臨床癥狀基本消失，PaO2≥60 mm Hg，PaCO2≤45 mm Hg；有效：患者各項(xiàng)臨床癥狀有所緩解，PaO2和PaCO2顯著改善，PaCO2≤59 mmHg；無效：上述指標(biāo)或癥狀無顯著變化。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。同時(shí)隨訪記錄患者的全因死亡率。

1.3.2.2肺功能指標(biāo) 分別在治療前后檢測(cè)患者的肺功能指標(biāo),包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)和75%肺活量最大呼氣流量(FEF75%)。

1.3.2.3血清CRP、PCT和CC16水平 分別在治療前和治療后抽取清晨空腹外周靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)每份樣本血清中CRP、PCT和CC16水平，試劑盒購買于南京凱基生物科技有限公司。照說明書方法加入一抗體并在4 ℃下過夜，洗滌后，將封閉溶液加入并在4 ℃下孵育2 h。 然后加入第二抗體并在室溫下溫育1 h。 將辣根過氧化物酶(HRP)在室溫下滴加0.5 h，并加入四甲基聯(lián)苯胺(TMB)10 min。通過酶標(biāo)儀(ELX 800，Bio-Teck，USA)在450 nm下測(cè)量吸光度值，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算。

1.3.2.4不良反應(yīng) 在患者的治療期間密切關(guān)注患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況并及時(shí)處理。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組的治療有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組FEV1和FEF75%水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均得到顯著升高，治療后觀察組FEV1和FEF75%顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清CRP、PCT和CC16水平比較 治療前兩組血清CRP、PCT和CC16水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后均得到顯著改善，且治療后觀察組血清CRP、PCT顯著低于對(duì)照組，CC16顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

表2 兩組FEV1和FEF75%比較

表3 兩組血清CRP 、PCT和CC16水平比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

我國是COPD大國，調(diào)查研究顯示我國COPD在40歲以上人群發(fā)病率高達(dá)8.2%，并且隨著空氣環(huán)境污染等原因，COPD的發(fā)病率有上升趨勢(shì)[8]。COPD臨床常表現(xiàn)為咳嗽咳痰、氣喘、呼吸困難，若得不到及時(shí)有效的救治極易發(fā)展成為呼吸衰竭，并引起免疫功能下降或引起心臟疾病，導(dǎo)致死亡。目前關(guān)于COPD的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為一切與慢性支氣管炎或阻塞性肺氣腫有關(guān)的因素都可能引起COPD[9]，目前關(guān)于提高COPD的療效是臨床亟待解決的問題。

隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，呼吸機(jī)被應(yīng)用于輔助呼吸，對(duì)于中重度的COPD患者往往需要進(jìn)行同期治療。BiPAP是治療中重度COPD的常用方法，可以改善肺通氣，幫助氣體進(jìn)入肺泡，糾正血?dú)庵笜?biāo)，改善通氣/血流比例，并且BiPAP可以減少創(chuàng)傷，保持患者正常的說話、進(jìn)食功能，因此BiPAP有著很廣泛的應(yīng)用。但是研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于中重度COPD患者，單純BiPAP療效有限，ALTINTAS[10]研究發(fā)現(xiàn)單純BiPAP有效率僅為70%左右。本次研究使用BiPAP聯(lián)合NLX治療，結(jié)果顯示觀察組的治療有效率顯著高于對(duì)照組。治療前兩組FEV1和FEF75%水平無顯著差異，治療后均得到顯著升高，治療后觀察組FEV1和FEF75%顯著高于對(duì)照組。并且兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率無顯著差異。過往也有研究顯示NLX可應(yīng)用于治療COPD[11]。這可能由于NLX的使用提高了臨床療效，NLX作為一種嗎啡類似物，可以競(jìng)爭性的作用于阿片受體(依次為μ，κ，δ)，起到激動(dòng)-拮抗的結(jié)合作用。NLX的使用可以消除中樞的呼吸抑制，促進(jìn)患者深呼吸，促進(jìn)氣體的交換從而改善肺功能以及血?dú)庵笜?biāo)，更有效地緩解臨床癥狀，治療COPD[12]。戚迪等[13]研究結(jié)果顯示，對(duì)于急性加重期的COPD合并肺性腦病的患者，在進(jìn)行BiPAP的同時(shí)聯(lián)合NLX可有效提高臨床療效和血?dú)庵笜?biāo)。張穗杰等[14]的研究也顯示，對(duì)于接受無創(chuàng)正壓通氣的合并呼吸衰竭的COPD患者，聯(lián)合NLX治療可有效降低病死率并提高肺功能。這提示對(duì)于中重度的COPD患者，特別是合并肺性腦病或呼吸衰竭的患者，在接受BiPAP治療的同時(shí)聯(lián)合NLX可更有效改善肺功能并具有更好的臨床療效。

為進(jìn)一步研究BiPAP聯(lián)合NLX對(duì)COPD患者的預(yù)后，我們對(duì)兩組患者血清CRP、PCT和CC16進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示治療前兩組血清CRP、PCT和CC16平無顯著差異，治療后均得到顯著改善，治療后觀察組血清CRP、PCT顯著低于對(duì)照組，CC16顯著高于對(duì)照組。CRP作為一種炎性反應(yīng)指標(biāo)，在臨床上常被應(yīng)用于感染性疾病的診斷，并且有研究認(rèn)為CPR可作為COPD的預(yù)后指標(biāo)[15]。PCT是無激素活性的降鈣素的前體，全身系統(tǒng)性感染的早期和中期顯著升高，經(jīng)治療后會(huì)顯著下降[16]。研究認(rèn)為PCT與COPD的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，并且可作為預(yù)后的判斷指標(biāo)[17]。Clara細(xì)胞作為上皮細(xì)胞主要襯覆在遠(yuǎn)端的細(xì)支氣管上，Clara細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖分化功能和分泌作用，當(dāng)肺部受到創(chuàng)傷或感染后，不但會(huì)抑制Clara細(xì)胞的增殖，還會(huì)降低Clara細(xì)胞的分泌功能，導(dǎo)致CC16分泌減少，是上皮屏障完整或者損傷的標(biāo)志，可作為反映肺損傷和肺功能的血清因子[18-19]。過往研究也發(fā)現(xiàn)NLX可以通過解除呼吸抑制以及促進(jìn)肺功能的恢復(fù)，進(jìn)一步改善氧化應(yīng)激水平從而降低炎癥因子的水平，保護(hù)肺組織[20-21]。這提示NLX的使用不但可以改善患者的肺功能，還會(huì)減輕機(jī)體的感染程度，恢復(fù)肺部細(xì)胞功能，具有更好的預(yù)后。

4 結(jié) 論

綜上所述，BiPAP聯(lián)合NLX對(duì)COPD患者具有更好地臨床療效，更好的改善肺功能，具有一定的安全性。并且聯(lián)合治療可使血清CRP、PCT水平顯著降低而使CC16水平升高，具有更好的預(yù)后，值得臨床推廣。但由于本次研究具有一定的地域性并且入組例數(shù)較少，關(guān)于療效和安全性仍需要進(jìn)一步研究。