姚杰 劉斐 李國利 馮騰塵 武亮 王麗 滕金亮 李福龍

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 1麻醉科，張家口 河北 075061；2重癥醫(yī)學(xué))

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)表現(xiàn)為記憶力、定向力障礙，抽象思維，活動(dòng)能力減退、行為障礙等，將顯著影響患者術(shù)后恢復(fù)，住院時(shí)間，增加術(shù)后并發(fā)癥和患者死亡率。目前報(bào)道POCD在非心臟手術(shù)老年患者的發(fā)生率為41.4%〔1〕，目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但以往研究顯示右美托咪定可通過降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，起到保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)作用，而烏司他丁則通過對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子的抑制作用，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而改善POCD，降低了POCD的發(fā)生率〔2～7〕。但聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁和右美托咪定是否能進(jìn)一步降低老年人POCD發(fā)生率目前還不清楚。本研究擬評(píng)估烏司他丁聯(lián)合右美托咪定對(duì)老年膝關(guān)節(jié)置換術(shù)POCD的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 本研究獲得河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2016年5月至2018年5月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院院全身麻醉下行擇期單側(cè)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者240例。隨機(jī)分為右美托咪定組(A組)、烏司他丁組(B組)、右美托咪定聯(lián)合烏司他丁組(C組)和對(duì)照組(D組)。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～80歲，美國麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，體重指數(shù)18～25 kg/m2，均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：以往有譫妄狀態(tài)或診斷為癡呆、抑郁、精神分裂癥或癲癇、帕金森病，高血壓、冠心病、糖尿病、有嚴(yán)重的肝、腎功能異常，聽力障礙或訪視者無法交流，研究者認(rèn)為不宜參加本研究的情況和不簽署知情同意書的患者。240例患者中2例患者因病情需要帶管回ICU病房觀察而脫落。實(shí)際參與完整評(píng)估的患者有238例。四組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2方法 所有患者術(shù)前常規(guī)禁食8 h、禁飲4 h以上，所有患者入室常規(guī)檢查血壓、心率(HR)、血樣飽和度，并在前臂靜脈置入16號(hào)套管針并快速給予生理鹽水，速度為7 ml/(kg·h)。術(shù)前由不參與本實(shí)驗(yàn)的護(hù)士隨機(jī)分為A組、B組、C組和D組。麻醉誘導(dǎo)前：A組麻醉前15 min給靜注右美托咪定0.5 μg/kg(用時(shí)15 min)，之后以0.3 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，直至手術(shù)結(jié)束前30 min；B組麻醉前15 min給靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg；C組首先靜脈注射烏司他丁10 000 U/kg，之后再靜脈注射右美托咪定0.5 μg/kg，并以0.3 μg/(kg·h)持續(xù)泵注，直至手術(shù)結(jié)束前30 min；D組給予與B組等容量的生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼4 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg靜脈注射，患者入睡后給予順苯磺酸阿曲庫銨0.3 mg/kg靜注，肌松后經(jīng)口氣管插管，固定氣管導(dǎo)管。用麻醉機(jī)械通氣潮氣量設(shè)置為8～10 ml/kg，呼吸頻率12次/min，吸入氧濃度65%，吸呼比1∶2，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。麻醉維持：采用瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)，丙泊酚200～350 mg/h，順苯磺酸阿曲庫銨0.2～0.3 mg/(kg·h)，通過調(diào)整丙泊酚輸注速度來調(diào)整麻醉深度，維持腦電雙頻指數(shù)(BIS)值為45～55，麻醉期間若出現(xiàn)低血壓〔收縮壓(SBP)≤90 mmHg〕時(shí)靜脈注射麻黃堿5～10 mg；心動(dòng)過緩(HR≤55次/min)時(shí)靜脈注射阿托品0.5～1 mg。術(shù)畢前30 min停止追加肌松麻醉藥，單次靜脈給予舒芬太尼10 μg，術(shù)畢停止丙泊酚和瑞芬太尼輸注，達(dá)到常規(guī)拔管指征后拔出氣管導(dǎo)管，并面罩給予吸氧。術(shù)后患者均使用患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)泵，藥液配置：舒芬太尼150 μg加生理鹽水稀釋至200 ml。PCA 設(shè)置：背景劑量3 ml/h，按壓一次1.5 ml，鎖定時(shí)間15 min。

1.3觀察指標(biāo) 觀察記錄所有患者麻醉前、手術(shù)后2、3 d分別測定患者簡易智力狀態(tài)評(píng)估(MMSE)評(píng)分。評(píng)分表包括定向力10分，語言空間結(jié)構(gòu)能力9分，注意力和計(jì)算力5分，識(shí)別記憶3分，記憶力3分，總共30分，評(píng)分較麻醉前低2分者認(rèn)為有認(rèn)知功能障礙〔8〕，記錄所有患者術(shù)中麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、輸液量、出血量和尿量。

表1 四組一般情況比較

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1四組圍術(shù)期情況比較 四組麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、輸液量、出血量、尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2四組MMSE評(píng)分比較 四組MMSE評(píng)分在術(shù)后2、3 d均較基礎(chǔ)值明顯降低(P<0.05)，C組術(shù)后2 d較D組MMSE評(píng)分明顯增加(P<0.05)，A組、B組和C組在術(shù)后3 d MMSE評(píng)分較D組明顯增加(P<0.05)。見表3。

表2 四組圍術(shù)期情況比較

表3 四組MMSE評(píng)分比較

與基礎(chǔ)值比較:1)P<0.05；與D組比較:2)P<0.05

2.3四組POCD發(fā)生率比較 A組、B組和C組術(shù)后POCD發(fā)生率較D組明顯減少(P<0.05)。見表4。

表4 四組患者POCD發(fā)病率比較〔n(%)〕

與D組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是老年人常見的術(shù)后并發(fā)癥。表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格的改變及記憶受損。POCD的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚〔9～11〕，目前大部分研究認(rèn)為與患者自身年齡、疾病史(精神系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))有關(guān)，而且與手術(shù)過程中，麻醉、手術(shù)等創(chuàng)傷刺激及造成的炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此，本研究制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以避免單獨(dú)危險(xiǎn)因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響。

本研究顯示所有組患者術(shù)后2、3 d MMSE評(píng)分相比術(shù)前均有不同程度的降低，這與手術(shù)創(chuàng)傷刺激有關(guān)，特別是進(jìn)行骨科手術(shù)的病人，以往研究顯示手術(shù)引起的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)明顯影響術(shù)后MMSE評(píng)分〔12〕。而且麻醉藥物本身也可以改變神經(jīng)細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)、促使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，并且還可以通過降低腦血流加重腦神經(jīng)的損傷〔13〕。另一方面，與老年人體內(nèi)膽堿能神經(jīng)元和膽堿傳輸功能下降，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能儲(chǔ)備下降、膽堿能受體數(shù)目減少有關(guān)〔14，15〕。本研究結(jié)果提示預(yù)注的右美托咪定和烏司他丁在預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能有明顯的作用，而且聯(lián)合輸注右美托咪定和烏司他丁更有助于預(yù)防早期POCD的發(fā)生。在老年膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中預(yù)防性地聯(lián)合使用右美托咪定和烏司他丁有利于減少老年P(guān)OCD的發(fā)生。其可能機(jī)制是右美托咪定抑制機(jī)體過度的應(yīng)激反應(yīng)如抑制血漿皮質(zhì)醇濃度，降低兒茶酚胺對(duì)腦神經(jīng)的傷害，而烏司他丁通過抑制促炎性細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)釋放來保護(hù)腦神經(jīng)〔16，17〕，從而降低了老年膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD的發(fā)生。雖然聯(lián)合組并沒有在總體POCD發(fā)生率方面表現(xiàn)出更好的優(yōu)勢，但差異有明顯的趨勢，這可能與本研究樣本量過小有關(guān)。