黃莉 王東峰 李洪霖 吳建春 李輝

(1河南省中醫(yī)院&河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450002；2上海市中醫(yī)院腫瘤科)

乳腺癌系發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，99%的乳腺癌患者為女性，男性亦可發(fā)病。乳腺癌是女性患者最高發(fā)的惡性腫瘤之一，其臨床治療及患者的預(yù)后受到臨床的關(guān)注。有文獻(xiàn)報(bào)道〔1～4〕，18%～20%早期侵襲性乳腺癌患者通過免疫組織化學(xué)和熒光原位雜交法可檢測(cè)出人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)-2過表達(dá)，其過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖、分化、凋亡減少、侵襲轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床多采用以曲妥珠單抗為代表的人源化的抗HER-2單克隆抗體對(duì)病變部位進(jìn)行靶向治療，但對(duì)于HER-2陰性的患者其臨床療效多不顯著。激素受體(HR)在多數(shù)乳腺癌患者中的表達(dá)率高達(dá)75%左右，其高表達(dá)能顯著增加患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者的預(yù)后〔5～7〕。目前臨床對(duì)HER-2陽性乳腺癌患者的報(bào)道較多，但對(duì)于HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的臨床治療的報(bào)道較少，且尚需臨床數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。本研究對(duì)40例HR陽性HER-2陰性的晚期乳腺癌患者進(jìn)行依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究對(duì)象選取河南省中醫(yī)院2013年1月至2016年1月收治的HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者40例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理、免疫組化診斷為乳腺癌；②經(jīng)病理檢查提示HR陽性HER-2陰性；③多線解救治療失敗而選擇依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療；④年齡≥18歲；⑤對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，自愿參加且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝腎等實(shí)質(zhì)性臟器功能異常的患者；②合并有甲亢、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)疾病的患者；③有艾滋病、梅毒等傳染性疾病的患者；④有精神疾病等不能配合隨訪的患者。40例患者均為女性，年齡41～76〔平均(59.35±7.97)〕歲。腫瘤類型均為浸潤(rùn)性，其中導(dǎo)管癌35例，小葉癌5例。本研究經(jīng)河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2方法 患者化療前行空心針穿刺腫瘤部位取活檢，應(yīng)用免疫組化法檢HER-2、HR表達(dá)情況。確診HR陽性HER-2陰性后給予依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療：口服依維莫司片(Novartis Pharma Stein ag，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150111，10 mg/片，30片/盒)10 mg，2次/d；若患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)可降低藥物用量至5 mg，2次/d?；颊呔?lián)合25 mg依西美坦片(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020002，25 mg/片，14片/盒)口服治療，2次/d。自患者接受治療始對(duì)患者進(jìn)行2年隨訪，觀察患者生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床治療總有效率；②不良反應(yīng)發(fā)生情況；③生存周期分析：隨訪期間中位無進(jìn)展生存期(mPFS)、總生存期(OS)；④生存周期亞組分析。

1.4評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)Recist1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)：所有病灶完全消失、部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%、疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小<30% 或增大<20%、疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤體積增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料用全距(中位數(shù))表示，采用Kaplan-Meier生存分析法繪制患者生存時(shí)間曲線。

2 結(jié) 果

2.1臨床治療總有效率 40例患者中4例未持續(xù)治療，其中2例因無法耐受急性腎功能損害等藥物毒副作用停藥，因費(fèi)用等其他原因中斷治療的患者2例；其余36例患者持續(xù)治療。2年隨訪結(jié)束，36例患者中仍存活患者19例，3例患者因體質(zhì)無法耐受藥物作用而停藥，2例患者因長(zhǎng)期服藥的費(fèi)用問題而停藥。36例具有評(píng)估價(jià)值的患者中，CR 0例(0.00%)，6例PR(16.67%)，23例SD(63.89%)，7例PD(19.44%)；總體ORR為16.67%，CBR為80.56%。

2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況 40例患者中2例因費(fèi)用等其他原因中斷治療的患者剔除后，共38例患者可參與藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況的評(píng)價(jià)。2例(5.26%，2/38)因無法耐受急性腎功能損害等藥物毒副作用停藥，且1例急性腎功能損害患者因治療無效死亡，2例經(jīng)救治后存活但未繼續(xù)依維莫司服藥。38例患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中：口腔潰瘍患者35例(92.11%，35/38)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)18例(51.43%，18/35)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)17例(48.57%，17/35)；間質(zhì)性肺炎患者9例(23.68%，9/38)；皮疹患者6例(15.79%，6/38)，血脂升高4例(10.53%，4/38)，血糖升高3例(7.89%，3/38)，反復(fù)肛周膿腫1例(2.63%，1/38)，經(jīng)對(duì)癥支持治療后均好轉(zhuǎn)。口腔潰瘍輕度患者囑咐淡鹽水等含漱液含漱局部治療后好轉(zhuǎn)，重度患者聯(lián)合全身治療并將依維莫司減量至5 mg后好轉(zhuǎn)；間質(zhì)性肺炎給予地塞米松沖擊聯(lián)合抗生素治療后均好轉(zhuǎn)，重度間質(zhì)性肺疾病及反復(fù)肛周膿腫患者依維莫司減量至5 mg，反復(fù)肛周膿腫患者給予對(duì)癥手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)。38例患者雖發(fā)生不同程度不良反應(yīng)，37例經(jīng)對(duì)癥支持治療以及藥物減量后均好轉(zhuǎn)，36例繼續(xù)依維莫司治療。

2.3生存周期分析 36例持續(xù)治療的患者疾病進(jìn)展最早為接受治療后36 d，最遲為接受治療后22.5個(gè)月，PFS范圍為1.2～22.5個(gè)月，mPFS為6.8個(gè)月；患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線分析見圖1。2年隨訪期間，36例患者中仍存活患者19例，生存率為52.78%；患者隨訪期間OS的生存曲線分析見圖2。

圖1 患者PFS的Kaplan-Meier生存曲線分析

2.4生存周期分析亞組分析 根據(jù)患者基線資料，對(duì)36例持續(xù)治療患者PFS的影響因素進(jìn)行分析顯示：ER極高表達(dá)()、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者PFS更短，PR極高表達(dá)()的患者PFS更長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；患者接受治療前轉(zhuǎn)移部位數(shù)及既往化療方式對(duì)患者PFS的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見表1。

圖2 患者OS的Kaplan-Meier生存曲線分析

影響因素nmPFSt值P值ER表達(dá) ≤195.4±0.519.970.00 ≥172.4±0.4PR表達(dá) ≤295.4±0.78.120.00 ≥76.8±0.3遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 有255.2±0.48.590.00 無116.9±0.6轉(zhuǎn)移部位數(shù)(個(gè)) <3156.2±0.81.560.13 ≥3215.8±0.7既往化療 輔助化療145.8±0.61.600.12 姑息化療226.2±0.9

3 討 論

據(jù)國(guó)家癌癥中心和衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局最新公布的乳腺癌發(fā)病數(shù)據(jù)顯示：全國(guó)腫瘤登記地區(qū)乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第1位，乳腺癌已成為重大公共衛(wèi)生問題〔8～10〕。乳腺癌是一種性激素相關(guān)的惡性腫瘤，尤其是HR陽性的乳腺癌患者，機(jī)體ER、PR的表達(dá)可刺激疾病的發(fā)生和發(fā)展〔11，12〕。內(nèi)分泌治療是HR陽性乳腺癌最有效的治療方式之一，其能有效抑制 ER信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的刺激作用，進(jìn)而延遲腫瘤組織的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的PFS〔13，14〕。但長(zhǎng)期的內(nèi)分泌治療可剝奪腫瘤組織雌激素受量，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路過度活化，進(jìn)而導(dǎo)致ER的表達(dá)降低，從而出現(xiàn)拮抗作用，使得患者內(nèi)分泌治療的長(zhǎng)期臨床療效欠佳。且隨著內(nèi)分泌治療的進(jìn)行，機(jī)體NCOA3、AP-1、SP-1等協(xié)同轉(zhuǎn)錄活性因子表達(dá)亢進(jìn)，過度活化，使得ER表達(dá)降低相關(guān)通路的活性增強(qiáng)，進(jìn)一步拮抗內(nèi)分泌治療的臨床療效。隨著對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥機(jī)制相關(guān)研究的不斷深入，近年來不斷有研究表明PI3K/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR)因子的異常激活與內(nèi)分泌治療患者的耐藥密切相關(guān)，其能降低癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感性〔15～17〕。mTOR是磷酸激醇激酶相關(guān)激酶(PIKK)家族成員，其異常激活可刺激下游信號(hào)因子表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤組織血管的生成和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖及轉(zhuǎn)移，抑制mTOR以實(shí)現(xiàn)對(duì)抗內(nèi)分泌耐藥成為內(nèi)分泌長(zhǎng)期治療HR陽性HER-2陰性晚期乳腺癌患者新的突破點(diǎn)。

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，其能有效阻斷PI3K/AKT/mTOR通路，進(jìn)而有效解決長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的PI3K/AKT通路過度活化，恢復(fù)患者腫瘤組織的雌激素受量，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。且多項(xiàng)研究表明，依維莫司單藥使用的臨床效果不顯著，但聯(lián)合內(nèi)分泌治療其對(duì)PI3K/AKT/mTOR通路的阻斷效果顯著提高〔18～20〕，本文考慮可能與內(nèi)分泌治療激活了PI3K/AKT/mTOR通路有關(guān)。本研究結(jié)果顯示依維莫司聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期HR陽性HER-2陰性乳腺癌患者的臨床療效顯著，能有效延長(zhǎng)患者的生存周期，ER極高表達(dá)及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。