吳仲恒,王 濤,惠艷娉,李立博,張巧俊*
(1西安交通大學第二附屬醫(yī)院康復醫(yī)學科,西安 710004;2西安交通大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系;*通訊作者,E-mail:zhangqj@mail.xjtu.edu.cn)
邊緣前皮質(prelimbic cortex,PrL)是內側前額葉皮質(medial prefrontal cortex,mPFC)腹側部的重要組成部分,主要參與情感、認知和記憶等功能活動的調節(jié)[1]。PrL是參與條件反射恐懼消除和焦慮行為調節(jié)的重要結構[2]。α1腎上腺素受體在與焦慮等情感行為調節(jié)相關的邊緣葉腦區(qū)中有豐富表達,如mPFC、杏仁核和海馬等[3]。早期研究證實,體循環(huán)給予α1腎上腺素受體激動劑可以誘導大鼠產生焦慮樣反應,而α1腎上腺素受體拮抗劑則發(fā)揮抗焦慮樣作用[4]。既往的研究還顯示α1腎上腺素受體拮抗劑哌唑嗪可以阻斷西酞普蘭的抗焦慮作用[5]和大麻素受體拮抗劑AM251的致焦慮作用[6]。以上研究結果提示α1腎上腺素受體的激活或阻斷在焦慮相關疾病中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種以運動遲緩、肌強直和靜止性震顫等運動系統(tǒng)癥狀為主要表現的神經系統(tǒng)退行性疾病,此外,還具有一系列非運動系統(tǒng)癥狀(non-motor symptoms,NMS)如焦慮、抑郁和認知障礙等。這些NMS甚至早于運動癥狀出現并持續(xù)存在[7],且和健康相關生活質量下降有關[8]。PD患者中焦慮和抑郁障礙常伴發(fā),經治療后抑郁癥狀改善,但大多數情況下焦慮仍存在[9],如何治療PD相關焦慮障礙成為近年來關注的熱點。PD主要的病理改變?yōu)楹谫|-紋狀體多巴胺(dopamine,DA)通路損害,但DA通路損害往往伴有去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)等其他神經遞質系統(tǒng)的功能紊亂。因此,激活或阻斷PrL內α1腎上腺素受體可能通過調節(jié)PrL及相關邊緣腦區(qū)的神經活動影響PD焦慮樣行為,而目前并未見研究探討PrL內α1腎上腺素受體對PD焦慮障礙的調節(jié)作用及機制。本研究以6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)損毀的PD模型大鼠為對象,采用高架十字迷宮(elevated plus maze,EPM)實驗,觀察6-OHDA單側損毀內側前腦束(medial forebrain bundle,MFB)后對大鼠焦慮樣的行為影響,觀察激活或阻斷PrL中α1腎上腺素受體對大鼠焦慮樣的行為影響。
實驗選用健康成年雄性SD大鼠(SPF級,6-8周齡)共156只,體質量240-330 g,由西安交通大學動物實驗中心提供,動物許可證號:SCXK(陜)2012-003。大鼠在標準環(huán)境下飼養(yǎng),12 h晝/夜循環(huán),室溫(22 ± 2)℃,并自由飲水、攝食。實驗過程最大限度減少動物用量和減輕動物的痛苦。
6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)、阿樸嗎啡(apomorphine,APO)、鹽酸苯腎上腺素(phenylephrine hydrochloride,選擇性α1腎上腺素受體激動劑)和鹽酸苯那沙坦(benoxathian hydrochloride,選擇性α1腎上腺素受體拮抗劑)等購自美國Sigma公司。6-OHDA和APO均溶解于含0.02%抗壞血酸的生理鹽水中,鹽酸苯腎上腺素和鹽酸苯那沙坦均溶解于生理鹽水中,所有藥物均于實驗當天配制。腦立體定位儀(SN-2N)和微電極推進器(SM-21)購自于日本Narishige公司、冰凍切片機購自于美國Thermo-Scientific公司,牙科電鉆(PK-500)購自于中國臺灣寶工實業(yè)股份有限公司、數碼攝像機(HR-550E)購自于日本Olympus公司等。
1.3.1 實驗分組 采用隨機數字表法將大鼠分為假手術組和PD模型組,每組78只,為進一步評測MFB損毀或PrL內注射α1腎上腺素受體激動劑或拮抗劑對大鼠行為學的影響,兩組大鼠均分4個亞組進行分析(n=8-10):①生理鹽水/生理鹽水組:先注射生理鹽水0.5 μl作為前對照,然后注射生理鹽水0.5 μl作為溶媒組;②生理鹽水/苯腎上腺素組:先注射生理鹽水0.5 μl(溶媒)作前對照,然后注射苯腎上腺素0.5 μl(α1腎上腺素受體激動劑);③生理鹽水/苯那沙坦組:先注射生理鹽水0.5 μl(溶媒)作前對照,然后注射苯那沙坦0.5 μl(α1腎上腺素受體拮抗劑);④苯那沙坦/苯腎上腺素組:先注射苯那沙坦0.5 μl(α1腎上腺素受體拮抗劑)作前對照,然后注射苯腎上腺素0.5 μl(α1腎上腺素受體激動劑)。
1.3.2 大鼠帕金森病模型的建立 采用右側MFB注射6-OHDA建立單側完全損毀的PD大鼠模型。腹腔注射4%水合氯醛(400 mg/kg)麻醉大鼠,將大鼠頭部固定于腦立體定位儀上。根據Paxinos-Watson大鼠腦立體定位圖譜確定右側MFB位置(AP 4.4 mm,ML 1.2 mm,DV 7.8 mm距硬腦膜)[10]。利用牙科電鉆在定位點轉孔,直徑約2 mm,暴露腦表面。在轉孔上方固定充灌6-OHDA(12 μg/4 μl)溶液的10 μl微量注射器,注射器前端粘有玻璃微電極,利用微電極推進器緩慢進針,到達注射部位后按0.5 μl/min緩慢注射,注射完畢后留針5 min,然后緩慢退針,縫合皮膚,再次消毒手術部位皮膚。以同樣方式,在假手術組大鼠僅注射4 μl生理鹽水作為對照。
外科手術后1周,采用APO誘發(fā)旋轉實驗評估6-OHDA損毀是否成功。大鼠頸部皮下注射APO(0.05 mg/kg),藥物注射后15 min內如果大鼠出現向6-OHDA損毀MFB對側的持續(xù)旋轉行為,且5 min內旋轉次數大于20圈以上則判定為合格的PD模型,可用于進一步的實驗[11]。
1.4.1 導向套管的埋置 參考Paxinos-Watson大鼠腦立體定位圖譜確定右側PrL位置(AP 3.3 mm,ML 0.7 mm,DV 2.0 mm距硬腦膜)[10]。利用牙科電鉆在PrL顱骨表面定位標記點鉆直徑約2 mm的小孔,暴露腦表面。用螺絲刀在定位小孔周圍擰緊消毒的3-4枚小螺絲。將不銹鋼套管固定在夾持器上,定位在PrL定位孔上方,利用微量推進器將套管緩慢推進至PrL上方1 mm處,然后用牙科水泥均勻涂抹固定套管和螺絲。待牙科水泥冷卻凝固后,小心移除夾持器,并向不銹鋼套管內插入不銹鋼內芯,防止后期套管因出血、滲出或異物堵塞。大鼠在套管埋置手術完成后恢復1周。
1.4.2 PrL內藥物注射 行為學檢測前10 min,拔出套管內芯,首先把與1 μl微量注射器連接的PE-10導管插入預先埋置的導向套管,導管尖端達套管末端下1 mm處,然后向兩組大鼠右側PrL內分別注射以下藥物:生理鹽水(劑量0.5 μl)、鹽酸苯腎上腺素(劑量0.5 μl,濃度20 g/L)和鹽酸苯那沙坦(劑量0.5 μl,濃度10 g/L)。為避免溶媒(生理鹽水)對行為學結果影響,生理鹽水/生理鹽水、生理鹽水/苯腎上腺素、生理鹽水/苯那沙坦組大鼠,先向PrL內注射0.5 μl生理鹽水,停留5 min,再向PrL內分別注射生理鹽水(劑量0.5 μl)、鹽酸苯腎上腺素(劑量0.5 μl,濃度20 g/L)和鹽酸苯那沙坦(劑量0.5 μl,濃度10 g/L)。對于需要聯合注射藥物(苯那沙坦/苯腎上腺素組)的大鼠,先向PrL內注射鹽酸苯那沙坦(劑量0.5 μl,濃度10 g/L),注射完畢,停留5 min,再向PrL注射鹽酸苯腎上腺素(劑量0.5 μl,濃度20 g/L)。所用藥物劑量基于大鼠在體實驗研究報道及預實驗結果[12,13]。
所有行為學實驗均在MFB內注射生理鹽水或6-OHDA后第4周內進行。測試時間定于上午9 ∶00-12 ∶00間進行,檢測地點選擇在一間隔音的房間中進行。整個過程用HR-550E數碼相機記錄,結果由兩名不了解實驗分組情況的觀察人員進行分析。
1.5.1 曠場實驗 曠場實驗主要用來評估PrL內注射藥物或MFB損毀對大鼠自發(fā)運動能力的影響[14]。曠場裝置由黑色有機玻璃圍成規(guī)格為100 cm×100 cm×40 cm的結構,底及側壁為白色,底部由黑色線條劃分處25個20 cm×20 cm的方格。每只大鼠均先放置在曠場中心部位,然后觀察記錄大鼠穿格次數(squares crossed,水平運動)和站立次數(rearings,垂直活動)。
1.5.2 EPM實驗 EPM實驗主要用于評估大鼠的焦慮樣行為[15]。迷宮由兩條相對開放臂(50 cm×10 cm)和兩條相對閉合臂(50 cm×10 cm×40 cm)及中央區(qū)(10 cm×10 cm)連接而成,迷宮放置于距離地面50 cm高處。將大鼠從中央格面向開放臂放入迷宮,記錄5 min內的活動情況。出入臂定義為大鼠四肢全部出臂或入臂。計算大鼠進入開放臂的次數和在開放臂停留的時間分別占總次數(開放臂和閉合臂次數之和)和總時間(在兩臂停留時間之和)的百分比。其他觀察指標還包括探頭(head-dipping)行為:指開放臂中把頭伸出并向下探究行為,次數減少提示大鼠緊張度增加,具有焦慮樣行為特征;前伸(stretched-forward)行為:指一種探究姿勢,身體前伸而后回縮到起初的位置沒有向前發(fā)生前移,前伸行為和探頭行為作用正好相反??菇箲]作用表現為大鼠進入開臂次數的百分比和在開臂停留時間百分比均增加,而致焦慮作用正好相反。實驗完成后將大鼠取出,將開放臂和閉合臂內清理干凈,噴灑酒精除去氣味,測試下一只動物。
行為學實驗完成后,采用4%水合氯醛(600 mg/kg,腹腔注射)對大鼠進行深度麻醉,然后應用0.01 mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS)150 ml快速心臟灌注,序貫4%多聚甲醛250 ml進行固定。斷頭,剝離腦組織,將剝離好的腦組織置于4%多聚甲醛后固定4 h,然后轉移至含30%蔗糖溶液中直至沉底。在恒冷切片機上行連續(xù)冠狀冰凍切片,片厚30 μm,收集包含PrL結構的組織切片行尼式染色,用于觀察PrL基本結構、確定套管埋置位置。對包含黑質致密部(substantia nigra compacta,SNc)和腹側被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)的組織切片行酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫組織化學染色,用于觀察DA神經元的變性丟失程度評估MFB損毀情況。TH染色后對SNc及VTA中DA能神經元進行計數,每只大鼠選取三張切片進行計數然后算平均值。
圖1顯示大鼠PrL內用于藥物注射的導向套管路徑及藥物注射位點,左側為尼氏染色,右側是相應切面模式圖。
左側尼氏染色照片示大鼠PrL內局部注射的位置(箭頭所示);右側為大鼠腦立體定位圖譜顯示PrL的冠狀切面模式圖(前囟+3.24 mm)引自文獻[10]圖1 PrL內用于藥物注射位點Figure 1 The injection site of PrL
在假手術組大鼠,與未注射側相比,生理鹽水注射側內SNc和VTA區(qū)TH陽性神經元計數差異無統(tǒng)計學意義(見圖2A)。在模型組大鼠,與未注射側相比,6-OHDA注射側VTA中的TH陽性神經元數目顯著下降至(32±1)%(n=8,P<0.001,見圖2B),而SNc中的TH陽性神經元幾乎完全丟失。
左側:注射側,右側:未注射側;模型組大鼠注射側SNc中的DA神經元完全丟失,VTA中的DA神經元部分丟失;MTN,medial terminal nucleus of the accessory optic tract,內側終核;圖中豎黑線代表外側的VTA與內側白質纖維束的分界線圖2 SNc和VTA的TH免疫組織化學染色 ( ×40)Figure 2 TH immunohistochemical staining in the SNc and VTA ( ×40)
曠場實驗中,我們檢測了單側6-OHDA損毀MFB以及PrL內分別注射生理鹽水、苯腎上腺素、苯那沙坦和苯那沙坦/苯腎上腺素對大鼠水平和垂直運動能力的影響。結果顯示,MFB損毀引起大鼠水平運動(穿格次數,F1,64=184.218,P<0.001,見圖3A)和垂直運動(直立次數,F1,64=53.439,P<0.001,見圖3B)能力顯著下降。不論假手術組還是模型組大鼠,與PrL內注射生理鹽水相比,PrL內注射苯腎上腺素、苯那沙坦和苯那沙坦/苯腎上腺素均未能影響大鼠的水平和垂直運動能力(見圖3)。
與假手術組比較,* * *P<0.001圖3 MFB損毀、激活或阻斷PrL內α1腎上腺素受體對大鼠自發(fā)運動能力的影響 (n=8)Figure 3 Changes of spontaneous locomotor activity after MFB lesion, activation or blockade of α1-adrenoceptors in the PrL (n=8)
在EPM實驗中,采用6-OHDA單側損毀MFB,通過導向套管向PrL內注射苯腎上腺素、苯那沙坦以及給予苯那沙坦/苯腎上腺素等藥物后觀察大鼠在開放臂停留時間百分比和開放臂進入次數百分比的變化情況。雙因素方差分析(損毀×藥物)顯示損毀因素(開放臂停留時間百分比,F1,76=16.137,P<0.001;開放臂進入次數百分比,F1,76=18.820,P<0.001)和藥物因素(開放臂停留時間百分比,F3,76=13.139,P<0.001;開放臂進入次數百分比,F3,76=16.380,P<0.001)均能對大鼠的開放臂停留時間百分比和開放臂進入次數百分比產生了顯著影響(見圖4)。進一步分析顯示,與局部注射生理鹽水相比,PrL內注射苯腎上腺素顯著降低了假手術組大鼠在開放臂停留時間百分比和開放臂進入次數百分比(P<0.01,見圖4A和B),表明誘導焦慮樣反應;而對模型組大鼠,PrL內注射苯腎上腺素對開放臂停留時間和開放臂進入次數百分比的影響無顯著性差異。與苯腎上腺素作用相比,苯那沙坦顯著增加假手術組大鼠在開放臂停留時間的百分比(P<0.05,見圖4A)和開放臂進入次數百分比(P<0.01,見圖4B),表明抗焦慮樣反應;對模型組大鼠,PrL內注射苯那沙坦對開放臂停留時間和開放臂進入次數百分比影響無顯著性差異。假手術組大鼠預先給予苯那沙坦可以阻斷苯腎上腺素的效應(P<0.05,見圖4A)。
在EPM中,采用6-OHDA單側損毀MFB,通過導向套管向PrL內注射苯腎上腺素、苯那沙坦以及給予苯那沙坦/苯腎上腺素等藥物后觀察大鼠探頭和前伸次數的變化。雙因素方差分析(損毀×藥物)顯示損毀因素(探頭次數,F1,76=35.775,P<0.001;前伸次數,F1,76=21.074,P<0.001)和藥物因素(探頭次數,F3,76=33.469,P<0.001;前伸次數,F3,76=30.706,P<0.001)均能對大鼠的探頭和前伸次數產生顯著影響(見圖4C,D)。進一步分析顯示,與局部注射生理鹽水相比,PrL內注射苯腎上腺素顯著降低假手術組和模型組大鼠探頭次數(假手術組:P<0.001;模型組:P<0.05,見圖4C)和增加前伸次數(假手術組:P<0.01;模型組:P<0.001,見圖4D),表明誘導焦慮樣反應。與苯腎上腺素作用相比,苯那沙坦顯著增加假手術組大鼠和模型組大鼠探頭次數(假手術組:P<0.001;模型組:P<0.05,見圖4C)和降低前伸次數(假手術組:P<0.05;模型組:P<0.01,見圖4D),表明抗焦慮樣反應。假手術組大鼠預先給予苯那沙坦可以阻斷苯腎上腺素的效應(探頭次數:P<0.001;前伸次數:P<0.05,見圖4C)。模型組大鼠預先給予苯那沙坦亦可以阻斷苯腎上腺素的效應(探頭次數:P<0.05;前伸次數:P<0.01,見圖4D)。
與假手術組比較,* * *P<0.001;與同組內注射生理鹽水/生理鹽水比較,#P<0.05,##P<0.01,###P<0.001;與同組內注射生理鹽水/苯腎上腺素比較,&P<0.05,&&P<0.01,&&&P<0.001MFB損毀后大鼠在開放臂停留時間百分比、開放臂進入次數百分比和探頭次數顯著下降,而前伸次數明顯增加。在假手術組,PrL內注射苯腎上腺素減少大鼠在開放臂停留時間百分比、開放臂進入次數百分比和探頭次數,且增加前伸次數;苯那沙坦可增加大鼠在開放臂停留時間百分比、開放臂進入次數百分比和探頭次數,且減少前伸次數;預先注射苯那沙坦可阻斷苯腎上腺素效應。在模型組,PrL內注射苯腎上腺素可以減少探頭次數和增加前伸次數,而苯那沙坦可增加探頭次數和減少前伸次數;預先注射苯那沙坦可阻斷苯腎上腺素的效應圖4 MFB損毀、激活或阻斷PrL內α1腎上腺素受體對大鼠焦慮樣行為的影響 (n=8-10)Figure 4 Effects of MFB lesion, activation or blockade of α1-adrenoceptors in the PrL on anxiety-like behaviors (n=8-10)
曠場實驗是常用的用于評估大鼠等動物自發(fā)運動能力的方法[14,15]。本研究中,單側損毀MFB后大鼠在曠場中水平跨格數和垂直站立次數明顯下降,這與之前的研究結果一致[16,17],提示黑質-紋狀體DA通路損毀后導致大鼠自發(fā)運動能力的下降此外,本研究還證實PrL局部注射α1腎上腺素受體激動劑苯腎上腺素和拮抗劑苯那沙坦后對大鼠自發(fā)運動能力沒有顯著的影響,表明苯腎上腺素和苯那沙坦在焦慮行為檢測中所產生的效應與大鼠的運動能力無直接聯系,排除了運動能力行為評測的干擾。
焦慮是PD患者中最常見的NMS癥狀之一,但PD模型大鼠中是否也存在類似于人類的焦慮樣的行為,目前研究尚未獲得一致的結論。一些研究發(fā)現PD模型大鼠在曠場實驗、EPM以及社會干預等行為學實驗中具有焦慮樣的行為[18,19],而另一些研究則得出不同的結論,PD模型大鼠在上述行為學實驗中未能顯示出焦慮樣行為特征[20,21]。出現以上分歧的可能原因如下:6-OHDA損毀的部位如MFB、SNc或紋狀體的不同、是完全或部分損毀的程度的不同、單側或雙側損毀的側別不同、行為學測試方法差異等。本研究中,與假手術組大鼠相比,MFB損毀后大鼠在EPM中的開放臂停留時間和進入次數百分比的降低和探頭行為次數下降及前伸行為次數增加等,均提示損毀MFB可以誘發(fā)大鼠產生焦慮樣行為,不僅在傳統(tǒng)的反映時-空特征的焦慮樣行為而且在反映緊張度相關的焦慮行為中均有明顯的差異,本結果部分指標與本課題組前期結果相符[14,16,22],而反映大鼠緊張度相關的焦慮樣行為的改變?yōu)槭状巫C實,對進一步研究PD動物模型的焦慮行為改變具有重要的意義。
研究證據顯示PrL作為mPFC亞區(qū)之一,是調節(jié)大鼠焦慮行為的重要腦區(qū)結構[23,24]。許多神經精神類疾病如焦慮與中樞神經系統(tǒng)內高水平NA的轉換有關[25],且伴有mPFC功能失調[26]。研究還顯示當暴露于應激條件下,mPFC存在高水平的NA釋放并刺激α1腎上腺素受體而損害PFC的功能[27],而PFC中有豐富的α1腎上腺素受體表達[28]。早期研究發(fā)現:在“X”迷宮實驗中,體循環(huán)應用α1腎上腺素受體激動劑(苯腎上腺素和ST587)可產生焦慮樣行為,而阻斷α1腎上腺素受體(哌唑嗪和百里胺)可產生抗焦慮樣反應[4]。也有研究顯示,通過向大鼠杏仁中央核內雙側微量注射α1腎上腺素受體拮抗劑苯那沙坦后,在社會干預(social interaction,SI)實驗中可以以劑量依賴的模式阻斷了SI時間的下降,表明具有抗焦慮作用[12]。但也有研究者得出不同的結論,NAc殼部內微量注射α1腎上腺素受體激動劑苯腎上腺素后并未改變EPM實驗中開放臂停留時間及開放臂進入次數等與焦慮樣行為相關的參數[13]。然而,目前還沒有關于激活或阻斷PrL內α1腎上腺素受體后對于焦慮影響的研究數據,尤其是與PD相關的焦慮。本研究中,在假手術組PrL內局部注射苯腎上腺素方法可降低EPM實驗中開放臂停留時間百分比、開放臂進入次數百分比和探頭行為次數以及增加前伸行為次數等,研究結果提示:激活PrL內α1腎上腺素受體激活后產生了焦慮樣效應,而阻斷α1腎上腺素受體誘發(fā)產生抗焦慮樣反應。此外,與假手術組大鼠相比,單側MFB損毀制備的PD模型大鼠,局部注射苯腎上腺素后并未改變EPM中開放臂停留時間百分比、開放臂進入次數百分比等反映焦慮行為時-空特性參數,卻改變了與緊張度相關的探頭和前伸行為。分析原因可能與行為學評價方法的不同有關,目前還沒有一種動物模型可以完美地模擬人類的焦慮行為,每種動物模型都具備各自的特點,這一點在以往的一些研究中也可以獲得佐證:一項研究顯示激活終紋床核的α1腎上腺素受體可以易化EPM中焦慮樣行為但卻沒有改變SI中的焦慮行為,而另一項研究顯示α1腎上腺素受體拮抗劑作用于杏仁中央核可以降低SI中焦慮反應而對EPM的焦慮行為沒有影響,結果提示兩種不同的行為學測試方法對于焦慮特性的反應具有兩種不同維度[12]。其他可能的因素還包括MFB損毀后大鼠運動能力下降在某些焦慮評價模型中對焦慮樣行為影響、藥物注射是選擇體循環(huán)給藥還是局部給藥方式的不同、激動劑或拮抗劑選擇性不同等。
大量臨床和動物實驗研究證實黑質-紋狀體通路變性導致了NA遞質系統(tǒng)的變化,而NA遞質系統(tǒng)的功能紊亂可以直接導致焦慮的發(fā)生。PrL接受來自LC的NA能纖維投射且表達豐富的α1腎上腺素受體[29]。本課題前期的研究已經證實PrL局部注射α1腎上腺素受體激動劑苯腎上腺素后,可興奮PrL中的Glu能神經元的活動[15],而Glu神經元過度活動與焦慮障礙有關,過度活動的PrL內Glu神經元是投射神經元,發(fā)出纖維支配邊緣系統(tǒng)中主要包括杏仁核在內的許多核團,進一步可引起杏仁核等相關核團單胺類遞質的改變,最終調節(jié)焦慮行為的發(fā)生,表現為誘導焦慮的產生或焦慮樣行為的增強。
本實驗的主要研究結果證實:①6-OHDA單側損毀MFB后導致大鼠自發(fā)運動能力下降,并可誘發(fā)大鼠產生焦慮樣行為;②在假手術組及模型組大鼠,PrL局部給予α1腎上腺素受體激動劑苯腎上腺素可誘導大鼠產生焦慮樣行為,而α1腎上腺素受體拮抗劑苯那沙坦產生了抗焦慮樣效應,且兩種藥物對大鼠自發(fā)運動能力均沒有影響。特別指出的是,不同于假手術組大鼠,模型組大鼠在藥物干預后在EPM中反映常見的時-空特性的焦慮行為并未發(fā)生改變,僅是與緊張度密切相關的焦慮行為存在顯著性差異。
綜上所述,本研究結果證實了PrL在調節(jié)焦慮行為中的重要作用,闡明了PrL中α1腎上腺素受體參與了PD焦慮行為調節(jié),為PD焦慮的治療提供了新的靶點。